Evaluación de la inmunoterapia, durvalumab (MEDI4736) con tremelimumab para el carcinoma metastásico de células no transicionales de las vías urinarias

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Peso corporal > 30 kg
• Carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma (confirmado en MSKCC) confirmado histológica o citológicamente de vejiga, uréter, uretra, uraco o pelvis renal. Los pacientes con carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma deben tener un componente predominantemente escamoso o de adenocarcinoma según lo revisado por el patólogo del MSKCC. Sin embargo, si está presente algún elemento de diferenciación neuroendocrina o de células pequeñas, los pacientes se clasificarán como de células pequeñas/neuroendocrinas.
• Se requiere la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de una cirugía anterior para estudios correlativos antes de la inscripción. Los pacientes deben tener muestras de tumor de archivo representativas no TCC o del tracto urotelial FFPE (bloques tumorales o 30 portaobjetos sin teñir; preferencia por bloques tumorales). Estas muestras pueden enviarse entre el momento del consentimiento y el inicio del tratamiento. Los pacientes con < 30 portaobjetos pueden inscribirse después de discutirlo con los investigadores principales o coprincipales.
• Evidencia clínica de enfermedad metastásica (T4b, cualquier N; cualquier T, N2-3; M1).
• Esperanza de vida de 12 semanas o más según la evaluación del investigador tratante.
• Evidencia de enfermedad medible por RECIST 1.1.
• Los pacientes con carcinoma de células pequeñas deben haber progresado después de al menos una terapia sistémica previa. Los pacientes con carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma pueden no haber sido tratados previamente o haber progresado después de una terapia sistémica previa. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica. NOTA: No hay un número máximo de tratamientos previos permitidos.
• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar en el estudio siempre que hayan completado su tratamiento para la metástasis cerebral, ya no necesiten corticosteroides y estén asintomáticos. Los sujetos con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza o una resonancia magnética del cerebro para descartar metástasis cerebrales, según el criterio del médico tratante.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 por mm^3)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100 000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (≤ 3 x LSN institucional en pacientes con síndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
  • Depuración de creatinina calculada > 30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

Hombres:

Creatinina CL (mL/min)

= Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Creatinina CL (mL/min)

• Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  • Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

  • Las pacientes en edad reproductiva y los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja en edad fértil deben estar dispuestos a cumplir con las siguientes restricciones:

    • Las mujeres en edad reproductiva que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (Tabla 3) desde el momento de la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente femenina utilicen un condón masculino más espermicida durante este período. No participar en actividad sexual durante la duración total del tratamiento de drogas y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable.
    • Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de recibir la dosis final de durvalumab monoterapia La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. No participar en actividades sexuales es una práctica aceptable. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.
    • Métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta.
  • El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 14 días
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA-4, incluido tremelimumab
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) < 21 días antes de la inscripción.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. No existe un requisito de tiempo mínimo para procedimientos menores como la biopsia o la colocación de un acceso vascular.
• Radiación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anticancerígena anterior debe haberse resuelto al menos a ≤ Grado 1 (o al inicio) en el momento de la inscripción.

Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab y tremelimumab pueden incluirse después de consultar con el investigador principal o co-investigador principal (p. alopecia, hipoacusia, neuropatía periférica).

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis , uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad autoinmune activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con diverticulosis
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab. Se permiten las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. cáncer de próstata con puntaje de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).
• Los pacientes deben aceptar no donar sangre mientras participen en este estudio o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab o tremelimumab.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.