Valutazione della terapia immunitaria, Durvalumab (MEDI4736) con Tremelimumab per il carcinoma a cellule metastatico non transitorio delle vie urinarie

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Peso corporeo > 30 kg
• Carcinoma a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma (confermato al MSKCC) della vescica, dell'uretere, dell'uretra, dell'uraco o della pelvi renale. I pazienti con carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma devono avere una componente predominante squamosa o adenocarcinoma come rivisto dal patologo dell'MSKCC. Tuttavia, se è presente un qualsiasi elemento di differenziazione a piccole cellule o neuroendocrino, i pazienti saranno classificati come a piccole cellule/neuroendocrini.
• Prima dell'arruolamento è richiesta la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico per studi correlativi. I pazienti devono avere campioni rappresentativi di tumore d'archivio non-TCC o del tratto uroteliale FFPE (blocchi tumorali o 30 vetrini non colorati; preferenza per i blocchi tumorali). Questi campioni possono essere inviati tra il momento del consenso e l'inizio del trattamento. I pazienti con < 30 vetrini possono essere arruolati dopo aver discusso con i ricercatori principali o co-principali.
• Evidenza clinica di malattia metastatica (T4b, qualsiasi N; qualsiasi T, N2-3; M1).
• Aspettativa di vita di 12 settimane o superiore in base alla valutazione dello sperimentatore curante.
• Evidenza di malattia misurabile da RECIST 1.1.
• I pazienti con carcinoma a piccole cellule devono essere progrediti dopo almeno una precedente terapia sistemica. I pazienti con carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma possono non essere stati precedentemente trattati o essere progrediti dopo una precedente terapia sistemica. La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico. NOTA: non è consentito un numero massimo di trattamenti precedenti.
• I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi allo studio purché i pazienti abbiano completato il trattamento per le metastasi cerebrali, non richiedano più corticosteroidi e siano asintomatici. I soggetti con sintomi neurologici devono essere sottoposti a TAC o risonanza magnetica cerebrale per escludere metastasi cerebrali, a discrezione del medico curante.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm^3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm^3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (≤ 3 x ULN istituzionale in pazienti con sindrome di Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata > 30 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi:

Creatinina CL (ml/min)

= Peso (kg) x (140 - Età) . 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

Creatinina CL (ml/min)

• Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

  • Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile e gli uomini non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere disposti ad aderire alle seguenti restrizioni:

    • Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (Tabella 3) dal momento dello screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Si raccomanda vivamente che i partner maschi non sterilizzati di una paziente donna utilizzino preservativo maschile più spermicida durante questo periodo. Non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione dalla droga è una pratica accettabile.
    • I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose della terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab monoterapia. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Si raccomanda vivamente che anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.
    • Metodi di contraccezione altamente efficaci, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto.
  • - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA-4, incluso tremelimumab
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) <21 giorni prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Non è richiesto un tempo minimo per procedure minori come la biopsia o il posizionamento di accessi vascolari.
• Radiazioni entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/die>> di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia antitumorale deve essersi risolta ad almeno ≤ Grado 1 (o basale) al momento dell'arruolamento.

I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal trattamento con durvalumab e tremelimumab possono essere inclusi dopo aver consultato il ricercatore principale o il co-ricercatore principale (ad es. alopecia, perdita dell'udito, neuropatia periferica).

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [per es., colite o morbo di Crohn], diverticolite, malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite , uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia autoimmune attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con diverticolosi
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab. Sono consentiti i vaccini inattivati, come il vaccino antinfluenzale iniettabile.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤ 10 mg/mL, ecc.).
• I pazienti devono accettare di non donare il sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab o tremelimumab
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab.