Evaluering af immunterapi, Durvalumab (MEDI4736) med tremelimumab til metastatisk, ikke-overgangscellekarcinom i urinvejene

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Kropsvægt > 30 kg
• Histologisk eller cytologisk bekræftet småcellet karcinom, planocellulært karcinom eller adenokarcinom (bekræftet ved MSKCC) i blæren, urinlederen, urinrøret, urachus eller nyrebækkenet. Patienter med pladecellekræft og adenokarcinom skal have en overvejende pladecelle- eller adenokarcinomkomponent som gennemgået af patologen ved MSKCC. Men hvis et element af småcellet eller neuroendokrin differentiering er til stede, vil patienterne blive klassificeret som småcellet/neuroendokrine.
• Bekræftelse af tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra en tidligere operation til korrelative undersøgelser er påkrævet før tilmelding. Patienter skal have repræsentative non-TCC eller FFPE-arkivtumorprøver fra urothelkanalen (tumorblokke eller 30 ufarvede objektglas; præference for tumorblokke). Disse prøver kan indsendes mellem tidspunktet for samtykke og behandlingens start. Patienter med < 30 dias kan tilmeldes efter drøftelse med hoved- eller co-principal investigators.
• Klinisk bevis for metastatisk (T4b, enhver N; enhver T, N2-3; M1) sygdom.
• Forventet levetid på 12 uger eller mere baseret på vurdering fra den behandlende investigator.
• Bevis for målbar sygdom ved RECIST 1.1.
• Patienter med småcellet karcinom skal have udviklet sig efter mindst én tidligere systemisk behandling. Patienter med planocellulært karcinom eller adenokarcinom kan være tidligere ubehandlet eller have udviklet sig efter tidligere systemisk behandling. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime. BEMÆRK: Der er ikke tilladt et maksimalt antal tidligere behandlinger.
• Patienter med hjernemetastaser får lov til at deltage i undersøgelsen, så længe patienterne har afsluttet deres behandling for hjernemetastaser, ikke længere kræver kortikosteroider og er asymptomatiske. Personer med neurologiske symptomer bør efter den behandlende læges skøn gennemgå en CT-scanning af hovedet eller hjerne-MR for at udelukke hjernemetastaser.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 pr. mm^3)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 x institutionel ULN hos patienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Mænd:

Kreatinin CL (ml/min)

= Vægt (kg) x (140 - Alder) . 72 x serum kreatinin (mg/dL)

Kvinder:

Kreatinin CL (ml/min)

• Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  • Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  • Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale og ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være villige til at overholde følgende begrænsninger:

    • Kvinder med reproduktionspotentiale, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode (tabel 3) fra screeningstidspunktet indtil 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Det anbefales kraftigt, at ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis.
    • Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis durvalumab monoterapi. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Ikke at deltage i seksuel aktivitet er en acceptabel praksis. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) af mandlige patienter også bruger en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.
    • Meget effektive præventionsmetoder, defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt.
  • Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 14 dage
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias korrektion
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) < 21 dage før indskrivning.
• Større operation inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling. Der er ingen minimumstidskrav for mindre procedurer såsom biopsi eller vaskulær adgangsplacering.
• Stråling inden for 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling skal være forsvundet til mindst ≤ grad 1 (eller baseline) på tidspunktet for indskrivning.

Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab og tremelimumab, kan inkluderes efter konsultation med den primære investigator eller den co-principal investigator (f. alopeci, høretab, perifer neuropati).

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, arthritis, Graves' sygdom, , uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv autoimmun sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med divertikulose
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverede vacciner, såsom den injicerbare influenzavaccine, er tilladt.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. prostatacancer med Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).
• Patienter bør acceptere ikke at donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab eller tremelimumab
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.