Arvioidaan immuunihoitoa, durvalumabi (MEDI4736) tremelimumabilla metastasoituneen, ei-siirtymävaiheen virtsateiden solusyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• ruumiinpaino > 30 kg
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu virtsarakon, virtsanjohtimen, virtsaputken, virtsaputken tai munuaisaltaan piensolusyöpä, okasolusyöpä tai adenokarsinooma (vahvistettu MSKCC:ssä). Potilailla, joilla on okasolusyöpä ja adenokarsinooma, on oltava hallitseva levyepiteeli- tai adenokarsinoomakomponentti MSKCC:n patologin arvioiden mukaan. Kuitenkin, jos pienisoluinen tai neuroendokriinisen erilaistumisen elementti on läsnä, potilaat luokitellaan pienisoluiksi/neuroendokriinisiksi.
• Ennen ilmoittautumista on vahvistettava riittävän kudoksen saatavuus aikaisemmasta leikkauksesta korrelatiivisiin tutkimuksiin. Potilailla on oltava edustavia ei-TCC- tai uroteelikanavan FFPE-arkistoituja kasvainnäytteitä (kasvainlohkot tai 30 värjäämätöntä objektilasia; mieluiten kasvainlohkot). Nämä näytteet voidaan toimittaa suostumuksen antamisen ja hoidon alkamisen välisenä aikana. Potilaat, joilla on < 30 objektilasia, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan päätutkijan tai rinnakkaistutkijan kanssa.
• Kliiniset todisteet metastaattisesta (T4b, mikä tahansa N; mikä tahansa T, N2-3; M1) taudista.
• Elinajanodote on 12 viikkoa pidempi hoitavan tutkijan arvion perusteella.
• RECISTin näyttö mitattavissa olevasta sairaudesta 1.1.
• Potilaiden, joilla on pienisolusyöpä, on täytynyt olla edennyt vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen. Potilaat, joilla on okasolusyöpä tai adenokarsinooma, voivat olla aiemmin hoitamattomia tai ne voivat olla edenneet aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi. HUOMAA: Aikaisempien hoitojen enimmäismäärää ei ole sallittu.
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, saavat osallistua tutkimukseen niin kauan kuin potilaat ovat saaneet aivometastaasin hoidon loppuun, eivät enää tarvitse kortikosteroideja ja ovat oireettomia. Potilaille, joilla on neurologisia oireita, tulee hoitavan lääkärin harkinnan mukaan tehdä pään TT-kuvaus tai aivojen MRI aivometastaasien poissulkemiseksi.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 per mm^3)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm^3)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaali yläraja (ULN) (≤ 3 x laitoksen ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

Miehet:

Kreatiniini CL (ml/min)

= Paino (kg) x (140 - Ikä) . 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

Naiset:

Kreatiniini CL (ml/min)

• Paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

  • Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).

  • Lisääntymisikäisten naispotilaiden ja steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on oltava valmiita noudattamaan seuraavia rajoituksia:

    • Lisääntymiskykyisten naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (taulukko 3) seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi yhdistelmähoidon jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. On erittäin suositeltavaa, että naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiömyrkkyä koko tämän ajan. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen huumehoidon ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö.
    • Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen vastaanottamisesta tai 90 päivän kuluttua viimeisen durvalumabiannoksen saamisesta. monoterapiaa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan. On erittäin suositeltavaa, että miespotilaiden naispuoliset (hedelmällisessä iässä olevat) kumppanit käyttävät myös erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.
    • Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.
  • Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 14 päivän aikana
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Frederician korjauksella
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi tai anti-CTLA-4, mukaan lukien tremelimumabi
• Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanotettu < 21 päivää ennen ilmoittautumista.
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Pienille toimenpiteille, kuten biopsialle tai verisuonten sijoittelulle, ei ole vähimmäisaikavaatimusta.
• Säteily 14 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta selvittämättömän toksisuuden on oltava hävinnyt vähintään ≤ asteeseen 1 (tai lähtötasoon) ilmoittautumisajankohtana.

Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- ja tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan päätutkijan tai päätutkijan (esim. hiustenlähtö, kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia).

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti, keliakia, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiikka , uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista autoimmuunisairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on divertikuloosi
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta. Inaktivoidut rokotteet, kuten ruiskeena annettava influenssarokote, ovat sallittuja.
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa tavanomaisen hoidon mukaisesti (esim. eturauhassyöpä, jossa Gleason-pistemäärä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.).
• Potilaiden tulee suostua olemaan luovuttamatta verta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabi- tai tremelimumabi-infuusion jälkeen
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.