Avaliação da terapia imunológica, Durvalumabe (MEDI4736) com Tremelimumabe para Carcinoma Celular Metastático Não Transicional do Trato Urinário

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Peso corporal > 30 kg
• Carcinoma de pequenas células, carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma confirmado histologicamente ou citologicamente (confirmado no MSKCC) da bexiga, ureter, uretra, úraco ou pelve renal. Os pacientes com carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma devem ter um componente predominante de adenocarcinoma ou escamoso, conforme revisado pelo patologista do MSKCC. No entanto, se algum elemento de diferenciação de pequenas células ou neuroendócrino estiver presente, os pacientes serão classificados como pequenas células/neuroendócrinos.
• A confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de uma cirurgia anterior para estudos correlativos é necessária antes da inscrição. Os pacientes devem ter espécimes representativos de tumor não-TCC ou FFPE do trato urotelial (blocos tumorais ou 30 lâminas não coradas; preferência por blocos tumorais). Essas amostras podem ser enviadas entre o momento do consentimento e o início do tratamento. Pacientes com menos de 30 lâminas podem ser inscritos após discussão com o investigador principal ou co-responsável.
• Evidência clínica de doença metastática (T4b, qualquer N; qualquer T, N2-3; M1).
• Expectativa de vida de 12 semanas ou mais com base na avaliação do investigador responsável pelo tratamento.
• Evidência de doença mensurável por RECIST 1.1.
• Pacientes com carcinoma de pequenas células devem ter progredido após pelo menos uma terapia sistêmica prévia. Pacientes com carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma podem não ter sido tratados previamente ou ter progredido após terapia sistêmica prévia. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica. NOTA: Não é permitido um número máximo de tratamentos prévios.
• Os pacientes com metástases cerebrais são permitidos no estudo, desde que tenham concluído o tratamento para metástases cerebrais, não precisem mais de corticosteróides e sejam assintomáticos. Indivíduos com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada da cabeça ou ressonância magnética do cérebro para excluir metástases cerebrais, a critério do médico assistente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 por mm^3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (≤ 3 x LSN institucional em pacientes com síndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

Homens:

Creatinina CL (mL/min)

= Peso (kg) x (140 - Idade) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min)

• Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  • Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

  • Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo e homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem estar dispostos a aderir às seguintes restrições:

    • As mulheres com potencial reprodutivo sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (Tabela 3) desde o momento da triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. É altamente recomendável que os parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino usem preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. Não se envolver em atividade sexual durante todo o tratamento medicamentoso e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável.
    • Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após o recebimento da dose final de durvalumabe monoterapia. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Não se envolver em atividade sexual é uma prática aceitável. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período. É fortemente recomendado que as parceiras (com potencial para engravidar) de doentes do sexo masculino também utilizem um método de contraceção altamente eficaz durante este período.
    • Métodos de contracepção altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta.
  • O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental nos últimos 14 dias
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA-4, incluindo tremelimumabe
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) < 21 dias antes da inscrição.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo. Não há exigência de tempo mínimo para procedimentos menores, como biópsia ou colocação de acesso vascular.
• Radiação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Qualquer toxicidade não resolvida de terapia anti-câncer anterior deve ter resolvido pelo menos ≤ Grau 1 (ou linha de base) no momento da inscrição.

Pacientes com toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperado que seja exacerbada pelo tratamento com durvalumabe e tremelimumabe podem ser incluídos após consulta com o investigador principal ou coinvestigador principal (por exemplo, alopecia, perda auditiva, neuropatia periférica).

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite , uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença autoimune ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com diverticulose
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe. Vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são permitidas.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, câncer de próstata com escore de Gleason ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc).
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue durante a participação neste estudo ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe ou tremelimumabe
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.