Hodnocení imunitní terapie, durvalumab (MEDI4736) s tremelimumabem pro metastatický, nepřechodný buněčný karcinom močového traktu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený malobuněčný karcinom, spinocelulární karcinom nebo adenokarcinom (potvrzený na MSKCC) močového měchýře, močovodu, močové trubice, urachu nebo ledvinné pánvičky. U pacientů se spinocelulárním karcinomem a adenokarcinomem se požaduje, aby měli převládající spinocelulární nebo adenokarcinomovou komponentu, jak bylo přezkoumáno patologem v MSKCC. Pokud je však přítomen jakýkoli prvek malobuněčné nebo neuroendokrinní diferenciace, pacienti budou klasifikováni jako malobuněční/neuroendokrinní.
• Před zařazením do studie je vyžadováno potvrzení dostupnosti dostatečného množství tkáně z předchozí operace pro korelační studie. Pacienti musí mít reprezentativní archivní vzorky nádorů mimo TCC nebo uroteliálního traktu FFPE (nádorové bloky nebo 30 nebarvených sklíček; upřednostňují se nádorové bloky). Tyto vzorky mohou být předloženy mezi okamžikem udělení souhlasu a zahájením léčby. Pacienti s < 30 preparáty mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním nebo spoluhlavním zkoušejícím.
• Klinické známky metastatického (T4b, jakýkoli N; jakýkoli T, N2-3; M1) onemocnění.
• Očekávaná délka života o 12 týdnů delší na základě hodnocení ošetřujícím zkoušejícím.
• Důkaz měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1.
• Pacienti s malobuněčným karcinomem musí progredovat alespoň po jedné předchozí systémové terapii. Pacienti se spinocelulárním karcinomem nebo adenokarcinomem mohou být dříve neléčení nebo progredovali po předchozí systémové léčbě. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie. POZNÁMKA: Není povolen maximální počet předchozích ošetření.
• Pacientům s mozkovými metastázami je umožněn vstup do studie, pokud pacienti dokončili léčbu mozkových metastáz, již nepotřebují kortikosteroidy a jsou asymptomatičtí. Subjekty s neurologickými symptomy by měly podle uvážení ošetřujícího lékaře podstoupit CT sken hlavy nebo MRI mozku k vyloučení mozkových metastáz.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 na mm^3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm^3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (≤ 3 x ústavní ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Muži:

Kreatinin CL (ml/min)

= Hmotnost (kg) x (140 - Věk) . 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

Kreatinin CL (ml/min)

• Hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

  • Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

  • Pacientky s reprodukčním potenciálem a nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být ochotni dodržovat následující omezení:

    • Ženy s reprodukčním potenciálem, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním alespoň 1 vysoce účinné metody antikoncepce (tabulka 3) od doby screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Důrazně se doporučuje, aby nesterilizovaní mužští partneři pacientky během tohoto období používali mužský kondom a spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog je přijatelnou praxí.
    • Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po obdržení poslední dávky durvalumabu používat mužský kondom se spermicidem monoterapie. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Neúčastnit se sexuální aktivity je přijatelná praxe. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií. Důrazně se doporučuje, aby partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví také během tohoto období používaly vysoce účinnou metodu antikoncepce.
    • Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně.
  • Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 14 dnů
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA-4, včetně tremelimumabu
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, další zkoumaná látka) < 21 dní před zařazením.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení studijní léčby. U menších výkonů, jako je biopsie nebo zavedení cévního vstupu, není žádný minimální časový požadavek.
• Radiace do 14 dnů od zahájení studijní léčby

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové terapie se musí v době zařazení upravit alespoň na ≤ 1. stupeň (nebo výchozí hodnotu).

Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou durvalumabem a tremelimumabem, mohou být zařazeni po konzultaci s hlavním zkoušejícím nebo spoluhlavním zkoušejícím (např. alopecie, ztráta sluchu, periferní neuropatie).

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida, celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida , uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s divertikulózou
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu. Inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce, jsou povoleny.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. rakovina prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml atd.).
• Pacienti by měli souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během účasti v této studii nebo alespoň 90 dnů po poslední infuzi durvalumabu nebo tremelimumabu
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.