在转移性黑色素瘤 (mMEL) 中使用 IL-2 和 Nivo 拯救 NMA 化疗后的 TIL-ACT

纳入标准：

1. 在开始任何研究特定的活动/程序之前，患者已提供接受 TIL-ACT 治疗的知情同意书。
2. 经组织学确诊为黑色素瘤。
3. 不可切除的局部晚期（IIIc 期）或转移性（IV 期）黑色素瘤患者至少接受过 1 种标准一线治疗后进展，包括但不限于化疗、B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) 和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (MEK) 抑制剂，抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关 4 (CTLA4)，抗程序性细胞死亡 1 (PD-1)，抗程序性细胞死亡配体 1 ( PD-L1) 或抗淋巴细胞激活基因 3 (LAG3) 抗体和/或组合。

4. 既往接受过肿瘤切除或活检的患者，其 pre-REP TILs 已经可用且足以进一步扩大 REP。 必须满足以下条件：

   • CTE GMP 制造工厂/赞助商代表确认有足够的预REP 材料（数量和质量）可用于转移到REP。 如果给定患者有多种收集的材料可用，则 CTE GMP 制造设施（与申办者达成协议）将决定使用哪种材料进行进一步扩展。

5. 知情同意时年龄≥ 18 至 ≤ 70 岁的男性或女性。 70 岁以上的患者将由研究者进行评估，并根据患者的状态做出决定，并与 PI 达成一致。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态为 0、1 或 2
7. 预期寿命大于 12 周。
8. 放射学可测量和临床可评估的疾病（根据 RECIST v1.1）。
9. 至少一处可活检的转移病灶
10. 在脑转移的情况下，患者必须有三个或更少的直径小于 1 厘米且无症状的残留脑转移，前提是所有病灶均已通过立体定向放射治疗或伽玛刀治疗得到充分治疗。 根据 CT 或 MRI 评估确定，治疗后病变应稳定 1 个月，并且不需要类固醇。 手术切除脑转移的患者是否符合资格，与转移的大小无关。

11. 血清学：

    • HIV 感染血清阴性（抗 HIV-1/-2）
    • 乙型肝炎感染血清学阴性（HBs Ag、总抗血红蛋白 C (HBc)、抗-HBs）。 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测为阴性，则患有过去或已解决的乙型肝炎感染（定义为乙型肝炎表面抗原 HBsAg 检测阴性和抗 HBc 抗体检测阳性）的患者符合条件。
    • 丙型肝炎病毒感染（抗-HCV）血清阴性：如果患者的抗-HCV抗体阳性，则需要获得阴性的丙型肝炎病毒（HCV）RNA才能登记患者。

12. 血液学

    • 在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1 x 10^9 细胞/L。
    • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9 细胞/L
    • 血红蛋白 ≥ 80 克/升。 可以对受试者进行输血以达到该临界值。

13. 凝血

    • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 正常上限 (x ULN) 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期用途的治疗范围内抗凝剂。
    • PTT 或激活的 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT/aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

14. 化学：

    • 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 x ULN（即使在肝转移的情况下）。
    • 总胆红素≤1.5 x ULN，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤2.5 x ULN
    • 血清肌酐 ≤1.5 x ULN 或 Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟。
15. 足够的心血管功能，左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%
16. 呼吸功能良好，第一秒用力呼气量 (FEV1) ≥ 65% 预计值，用力肺活量 (FVC) ≥ 65% 预计值，肺一氧化碳 (CO) 弥散量 (DLCO) ≥ 50% 预计值（校正后） .
17. 在患者接受准备性方案（NMA 化疗）时，必须距离任何可能影响抗癌免疫反应的抗体治疗（包括但不限于抗 CTLA4、抗 PD- 1、PD-L1或抗LAG3抗体治疗或其组合。

18. 根据 NCI CTCAE 5.0，患者先前治疗的毒性必须已经恢复到 1 级或更低，除了下面描述的免疫介导毒性，只要它们不会危及患者的病情并且不需要全身免疫抑制类固醇免疫抑制剂量，包括但不限于：

    • 脱发
    • 皮肤病
    • 稳定的神经病
    • 需要替代治疗的内分泌病

    注意：对于其他医疗条件，必须事先与首席研究员讨论并达成协议。

    注意：患者可能在过去 3 周内接受过小手术，只要所有毒性都恢复到 1 级或以下即可。

19. 对于有生育能力的女性（WOCBP：未进行子宫切除术、未自然绝经至少连续 12 个月或血清促卵泡激素 (FSH) < 40 mIU/ml（毫国际标准）的性成熟女性单位/毫升））：

    • 如果女性未接受 nivolumab，则同意从筛查到研究的第 6 个月遵循这对夫妇的避孕说明；对于接受 nivolumab 的女性，在参与试验期间以及最后一次输注 nivolumab 后的 5 个月内，她们必须遵循这对夫妇的避孕说明。
    • 筛查期间妊娠试验（尿液或血清）呈阴性。
20. 对于参与试验的男性及其女性伴侣：如果患者未接受 nivolumab，则同意从筛查到研究的第 6 个月期间遵循这对夫妇的避孕说明；当患者接受 nivolumab 治疗时，他们必须在参与试验期间以及最后一次输注 nivolumab 后的 7 个月内遵循这对夫妇的避孕说明。

排除标准：

1. 原发性葡萄膜黑色素瘤。
2. 有症状和/或未经治疗的脑转移患者。 经明确治疗的脑转移患者将在与 PI 达成一致后考虑入组，只要在开始化疗前病灶稳定 ≥ 14 天，没有新的脑病灶，并且患者不需要持续的皮质类固醇治疗。

3. 患有活动性第二恶性肿瘤的患者，除了

   1. 已明显治愈或成功切除的非黑色素瘤皮肤癌
   2. 原位癌，只要他们得到充分治疗。 有恶性肿瘤病史的患者如果已完成治疗且被其治疗研究者认为在诊断后 5 年内复发的风险≤ 30%，则不被视为患有活动性恶性肿瘤。
4. NMA 化疗开始前 4 周内出现活动性全身感染或严重感染。
5. 入组后六个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史

6. 需要定期全身免疫抑制治疗的患者（例如器官移植、慢性风湿病）；所有免疫抑制药物，包括但不限于类固醇、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 a (TNFa) 药物，必须在开始 NMA 化疗前的最后两周内停用。

   注意：允许使用吸入或局部类固醇或皮质类固醇用于放射线照相程序。

   注意：允许使用生理性皮质类固醇替代疗法。

7. 特发性肺纤维化病史或活动性肺炎证据（任何来源）
8. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
9. 对氨基糖甙类药物有速发型超敏反应史（例如 庆大霉素或链霉素）。
10. 在过去的 12 个月内参与过使用有效剂量超过 5mSv（毫西弗）的辐射源的研究项目，但没有直接受益。
11. 由于治疗对胎儿或婴儿有潜在危险影响而怀孕或哺乳的妇女。
12. 担心不能可靠地遵守避孕要求的受试者不应被纳入研究。
13. 任何可能干扰研究药物治疗的严重基础疾病。
14. 任何可能影响对研究要求的依从性的精神或其他障碍。
15. 患者参与目前正在接受治疗的任何其他研究。 如果患者处于随访期，他/她可以被纳入，只要自上次上次治疗给药和准备方案（NMA 化疗）以来已经过去不少于 21 天。