TIL-ACT dopo chemio NMA con IL-2 e Nivo Rescue nel melanoma metastatico (mMEL)

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente ha fornito il consenso informato a ricevere il trattamento TIL-ACT prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2. Diagnosi istologicamente confermata di melanoma.
3. Pazienti con melanoma non resecabile localmente avanzato (stadio IIIc) o metastatico (stadio IV) che sono progrediti con almeno 1 terapia standard di prima linea, inclusa ma non limitata a chemioterapia, proto-oncogene B-Raf, serina/treonina chinasi (BRAF) e Inibitori della chinasi proteica attivata dal mitogeno/chinasi regolata dal segnale extracellulare (MEK), anti-citotossici T-linfociti associati 4 (CTLA4), anti-morte cellulare programmata-1 (PD-1), anti-morte cellulare programmata Ligand-1 ( PD-L1) o anticorpi anti-Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) e/o la combinazione.

4. Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a resezione tumorale o biopsia e per i quali i TIL pre-REP sono già disponibili e adeguati per un'ulteriore espansione di REP. Devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

   • L'impianto di produzione GMP di CTE/rappresentante dello sponsor conferma che è disponibile materiale pre-REP adeguato (in quantità e qualità) da trasferire a REP. Nei casi in cui per un dato paziente sia disponibile più di un materiale raccolto, l'impianto di produzione GMP di CTE (in accordo con lo sponsor) deciderà quale materiale sarà utilizzato per un'ulteriore espansione.

5. Età maschile o femminile da ≥ 18 a ≤ 70 anni al momento del consenso informato. I pazienti di età >70 anni saranno valutati dallo sperimentatore e la decisione sarà presa in base allo stato del paziente, previo accordo con il PI.
6. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
8. Malattia misurabile radiologicamente e clinicamente valutabile (secondo RECIST v1.1).
9. Almeno una lesione metastatica biopsiabile
10. In caso di metastasi cerebrali, i pazienti devono avere tre o meno metastasi cerebrali residue di diametro inferiore a 1 cm e asintomatiche, a condizione che tutte le lesioni siano state adeguatamente trattate con radioterapia stereotassica o terapia gamma knife. Le lesioni devono essere stabili per 1 mese, come determinato dalla valutazione TC o RM, dopo il trattamento e non devono richiedere steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente sono ammissibili indipendentemente dalle dimensioni della metastasi.

11. sierologia:

    • Sieronegativo per l'infezione da HIV (anti-HIV-1/-2)
    • Sieronegativo per infezione da epatite B (HBs Ag, anti-emoglobina C totale (HBc), anti-HBs). I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test HBsAg dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e un test degli anticorpi anti-HBc positivo) sono idonei, se il test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo.
    • Sieronegativo per infezione da epatite C (anti-HCV): se un paziente ha un anticorpo anti-HCV positivo, è necessario ottenere un RNA del virus dell'epatite C (HCV) negativo per registrare il paziente.

12. Ematologia

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1 x 10^9 cell/L senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 cell/L
    • Emoglobina ≥ 80 g/L. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

13. Coagulazione

    • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (x ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
    • PTT o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT e PTT/aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

14. Chimica:

    • Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) sierica da ≤ a 3 x ULN (anche in caso di metastasi epatiche).
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale ≤2,5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min.
15. Funzione cardiovascolare adeguata, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata ≥ 45%
16. Funzione respiratoria adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 65% del previsto, capacità vitale forzata (FVC) ≥ del 65% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (CO) (DLCO) ≥ del 50% del previsto corretta .
17. Nel momento in cui il paziente riceve il regime preparativo (chemioterapia NMA), devono essere trascorsi ≥21 giorni dal momento di qualsiasi terapia anticorpale che potrebbe influenzare una risposta immunitaria anticancro, inclusi ma non limitati a anti-CTLA4, anti-PD- 1, terapia con anticorpi PD-L1 o anti-LAG3 o loro combinazione.

18. Le tossicità dei pazienti derivanti da trattamenti precedenti devono essere guarite a un grado 1 o inferiore secondo NCI CTCAE 5.0, ad eccezione delle tossicità immuno-mediate descritte di seguito, purché non mettano a rischio le condizioni del paziente e non richiedano steroidi immunosoppressori sistemici a dosi immunosoppressive, inclusi ma non limitati a:

    • Alopecia
    • Disturbi della pelle
    • Neuropatia stabile
    • Endocrinopatie che richiedono un trattamento sostitutivo

    Nota: per altre condizioni mediche, è obbligatorio discutere e concordare preventivamente con il ricercatore principale.

    Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a interventi chirurgici minori nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

19. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un ormone follicolo-stimolante sierico (FSH) < 40 mIU/ml (milli internazionali unità/ml)):

    • Accordo a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dallo screening fino al mese numero 6 dello studio, in caso di donne che non ricevono nivolumab; per le donne che ricevono nivolumab, sono tenute a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia, durante la partecipazione allo studio e per i 5 mesi successivi all'ultima infusione di nivolumab.
    • Test di gravidanza negativo (urina o siero) durante lo screening.
20. Per gli uomini che partecipano alla sperimentazione e le loro partner di sesso femminile: accordo a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dallo screening fino al mese numero 6 dello studio in caso di pazienti che non ricevono nivolumab; quando i pazienti ricevono nivolumab, sono tenuti a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia, durante la partecipazione allo studio e per i 7 mesi successivi all'ultima infusione di nivolumab.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma uveale primitivo.
2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo saranno presi in considerazione per l'arruolamento previo accordo con PI, a condizione che le lesioni siano stabili per ≥ 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia, non vi siano nuove lesioni cerebrali e il paziente non richieda un trattamento con corticosteroidi in corso.

3. Pazienti con un secondo tumore maligno attivo ad eccezione di

   1. cancro della pelle non melanoma che è stato apparentemente curato o resecato con successo
   2. carcinoma in situ purché siano stati adeguatamente trattati. I pazienti che hanno una storia di tumore maligno non sono considerati affetti da tumore maligno attivo se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro sperimentatore curante a rischio ≤ 30% di recidiva nei 5 anni successivi alla diagnosi.
4. Infezioni sistemiche attive o infezioni gravi entro quattro settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.
5. Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro sei mesi dall'arruolamento

6. Paziente che necessita di regolare terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio per trapianto di organi, malattia reumatologica cronica); tutti i farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a steroidi, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor a (TNFa) devono essere stati interrotti nelle ultime due settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.

   Nota: è consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o l'uso di corticosteroidi per le procedure radiografiche.

   Nota: è consentito l'uso della terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi.

7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine)
8. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
9. Anamnesi di reazione di ipersensibilità immediata agli aminoglicosidi (ad es. gentamicina o streptomicina).
10. Partecipazione a un progetto di ricerca che utilizza fonti di radiazioni superiori a una dose efficace di 5 mSv (milli Sievert) senza alcun beneficio diretto negli ultimi 12 mesi.
11. Donne in gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul bambino.
12. I soggetti per i quali si teme che non rispetteranno in modo affidabile i requisiti per la contraccezione non devono essere arruolati nello studio.
13. Qualsiasi grave condizione medica di base che potrebbe interferire con il farmaco in studio.
14. Qualsiasi menomazione mentale o di altro tipo che possa compromettere la conformità ai requisiti dello studio.
15. Partecipazione del paziente a qualsiasi altro studio attualmente in trattamento. Se il paziente è nel periodo di follow-up, può essere arruolato, purché siano trascorsi non meno di 21 giorni dall'ultima precedente somministrazione del trattamento e dal regime di preparazione (chemioterapia NMA).