TIL-ACT po chemioterapii NMA z IL-2 i Nivo Rescue w czerniaku z przerzutami (mMEL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził świadomą zgodę na leczenie TIL-ACT przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
2. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie czerniaka.
3. Pacjenci z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym (stadium IIIc) lub przerzutowym (stadium IV) czerniakiem, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu co najmniej 1 standardowego leczenia pierwszego rzutu, w tym między innymi chemioterapii, protoonkogenu B-Raf, kinazy serynowo-treoninowej (BRAF) i Inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenem/inhibitory kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (MEK), anty-cytotoksyczny limfocyt T-powiązany 4 (CTLA4), anty-programowana śmierć komórkowa-1 (PD-1), anty-programowana śmierć komórkowa Ligand-1 ( PD-L1) lub przeciwciała przeciwko genowi aktywacji limfocytów 3 (LAG3) i/lub ich kombinacji.

4. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli resekcję guza lub biopsję i dla których TIL pre-REP są już dostępne i odpowiednie do dalszej ekspansji REP. Muszą być spełnione następujące warunki:

   • Zakład produkcyjny CTE GMP / przedstawiciel sponsora potwierdza, że ​​dostępny jest odpowiedni materiał pre-REP (pod względem ilości i jakości), który można przenieść do REP. W przypadku, gdy dla danego pacjenta dostępny jest więcej niż jeden pobrany materiał, zakład produkcyjny CTE GMP (w porozumieniu ze sponsorem) zdecyduje, który materiał zostanie wykorzystany do dalszej ekspansji.

5. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 do ≤ 70 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. Pacjenci w wieku >70 lat będą oceniani przez badacza, a decyzja zostanie podjęta na podstawie statusu pacjenta, po uzgodnieniu z PI.
6. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
7. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
8. Choroba mierzalna radiologicznie i możliwa do oceny klinicznej (zgodnie z RECIST v1.1).
9. Co najmniej jedna możliwa do biopsji zmiana przerzutowa
10. W przypadku przerzutów do mózgu u pacjentów muszą występować trzy lub mniej resztkowych przerzutów do mózgu o średnicy mniejszej niż 1 cm i bezobjawowych, pod warunkiem, że wszystkie zmiany zostały odpowiednio wyleczone radioterapią stereotaktyczną lub terapią nożem gamma. Zmiany powinny być stabilne przez 1 miesiąc, co ustalono na podstawie oceny CT lub MRI, po leczeniu i nie powinny wymagać sterydów. Pacjenci z chirurgicznie usuniętymi przerzutami do mózgu kwalifikują się niezależnie od wielkości przerzutów.

11. Serologia:

    • Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem HIV (anty-HIV-1/-2)
    • Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBs Ag, całkowita anty-hemoglobina C (HBc), anty-HBs). Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc) kwalifikują się, jeśli wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest ujemny.
    • Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV): jeśli pacjent ma dodatnie przeciwciała anty-HCV, aby zarejestrować pacjenta, należy uzyskać ujemny wynik RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

12. Hematologia

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1 x 10^9 komórek/l bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9 komórek/l
    • Hemoglobina ≥ 80 g/l. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

13. Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (x ULN), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulanty.
    • PTT lub aktywowane PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

14. Chemia:

    • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy ≤ do 3 x GGN (nawet w przypadku przerzutów do wątroby).
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤2,5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min.
15. Odpowiednia czynność układu krążenia, z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 45%
16. Odpowiednia czynność oddechowa z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 65% wartości należnej, natężona pojemność życiowa (FVC) ≥ 65% wartości należnej i pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (CO) (DLCO) ≥ 50% wartości należnej skorygowana .
17. W momencie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny (chemioterapię NMA), musi upłynąć co najmniej 21 dni od czasu leczenia przeciwciałami, które mogłyby wpływać na przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym między innymi anty-CTLA4, anty-PD- 1, terapii przeciwciałem PD-L1 lub anty-LAG3 lub ich kombinacji.

18. Objawy toksyczności u pacjentów z poprzedniego leczenia muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego zgodnie z NCI CTCAE 5.0, z wyjątkiem opisanych poniżej toksyczności o podłożu immunologicznym, o ile nie zagrażają one stanowi pacjenta i nie wymagają ogólnoustrojowych steroidów immunosupresyjnych w dawki immunosupresyjne, w tym między innymi:

    • łysienie
    • Schorzenia skóry
    • Stabilna neuropatia
    • Endokrynopatie wymagające leczenia zastępczego

    Uwaga: W przypadku innych schorzeń konieczna jest uprzednia dyskusja i uzgodnienie z głównym badaczem.

    Uwaga: Pacjenci mogli przejść drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

19. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP: dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub mają stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy < 40 mj.m./ml (mili międzynarodowe jednostki/ml)):

    • Zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6. miesiąca badania, w przypadku kobiet nieotrzymujących niwolumabu; kobiety otrzymujące niwolumab są zobowiązane do przestrzegania instrukcji antykoncepcji dla pary, podczas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy po ostatnim wlewie niwolumabu.
    • Negatywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) podczas badania przesiewowego.
20. Dla mężczyzn biorących udział w badaniu i ich partnerek: zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6. miesiąca badania w przypadku pacjentów nieotrzymujących niwolumabu; w przypadku przyjmowania niwolumabu pacjentki są zobowiązane do przestrzegania instrukcji dotyczących antykoncepcji dla pary, podczas udziału w badaniu oraz przez 7 miesięcy po ostatnim wlewie niwolumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pierwotny czerniak błony naczyniowej oka.
2. Pacjenci z objawowymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z definitywnie leczonymi przerzutami do mózgu będą brani pod uwagę do włączenia po uzgodnieniu z PI, o ile zmiany są stabilne przez ≥ 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii, nie ma nowych zmian w mózgu, a pacjent nie wymaga ciągłego leczenia kortykosteroidami.

3. Pacjenci z aktywnym drugim nowotworem złośliwym z wyjątkiem

   1. nieczerniakowy rak skóry, który został pozornie wyleczony lub pomyślnie usunięty
   2. raka in situ, o ile były odpowiednio leczone. Pacjenci, u których w wywiadzie występował nowotwór złośliwy, nie są uważani za chorych na czynną chorobę nowotworową, jeśli ukończyli leczenie, a ich prowadzący badacz uważa, że ​​ryzyko nawrotu choroby w ciągu 5 lat od rozpoznania wynosi ≤ 30%.
4. Aktywne zakażenia ogólnoustrojowe lub ciężkie zakażenia w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.
5. Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji

6. Pacjenci wymagający regularnej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. w przypadku przeszczepu narządu, przewlekłej choroby reumatologicznej); wszystkie leki immunosupresyjne, w tym między innymi steroidy, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe czynnika martwicy a (TNFα) muszą zostać odstawione w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.

   Uwaga: Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych lub stosowanie kortykosteroidów w procedurach radiograficznych.

   Uwaga: Dozwolone jest stosowanie fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami.

7. Historia idiopatycznego włóknienia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc (dowolnego pochodzenia)
8. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
9. Historia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na aminoglikozydy (np. gentamycyna lub streptomycyna).
10. Udział w projekcie badawczym wykorzystującym źródła promieniowania przekraczające skuteczną dawkę 5mSv (milisiwertów) bez bezpośredniej korzyści w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ zabiegu na płód lub niemowlę.
12. Osoby, co do których istnieją obawy, że nie spełnią w sposób wiarygodny wymagań dotyczących antykoncepcji, nie powinny być włączane do badania.
13. Każdy poważny stan chorobowy, który może kolidować z badanym lekiem.
14. Jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub inne upośledzenie, które może zagrozić zgodności z wymogami badania.
15. Udział pacjentów w jakimkolwiek innym badaniu będącym obecnie w trakcie leczenia. Jeżeli pacjent jest w okresie obserwacji, może zostać włączony, o ile od ostatniego podania poprzedniego leczenia i schematu przygotowawczego (chemioterapii NMA) upłynęło co najmniej 21 dni.