TIL-ACT después de NMA Chemo con IL-2 y Nivo Rescue en melanoma metastásico (mMEL)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado para recibir el tratamiento TIL-ACT antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma.
3. Pacientes con melanoma no resecable localmente avanzado (etapa IIIc) o metastásico (etapa IV) que han progresado con al menos 1 terapia estándar de primera línea, que incluye, entre otros, quimioterapia, protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF) y Proteína cinasa activada por mitógeno/inhibidores de la cinasa regulada por señal extracelular (MEK), anti-linfocito T citotóxico asociado 4 (CTLA4), anti-muerte celular programada-1 (PD-1), anti-muerte celular programada ligando-1 ( PD-L1) o anticuerpos contra el gen 3 de activación de linfocitos (LAG3) y/o la combinación.

4. Pacientes que se han sometido previamente a una resección o biopsia del tumor y para quienes los TIL pre-REP ya están disponibles y son adecuados para una mayor expansión de REP. Se tienen que cumplir las siguientes condiciones:

   • El representante de la instalación de fabricación/patrocinador de CTE GMP confirma que el material previo a REP adecuado (en cantidad y calidad) está disponible para pasar a REP. En los casos en que se disponga de más de un material recolectado para un paciente determinado, la planta de fabricación de CTE GMP (de acuerdo con el patrocinador) decidirá qué material se utilizará para una mayor expansión.

5. Hombre o mujer edad ≥ 18 a ≤ 70 años en el momento del consentimiento informado. Los pacientes mayores de 70 años serán evaluados por el investigador y la decisión se tomará de acuerdo con el estado del paciente, previo acuerdo con el IP.
6. Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
7. Esperanza de vida de más de 12 semanas.
8. Enfermedad radiológicamente medible y clínicamente evaluable (según RECIST v1.1).
9. Al menos una lesión metastásica biopsiable
10. En caso de metástasis cerebrales, los pacientes deben tener tres o menos metástasis cerebrales residuales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticas, siempre que todas las lesiones hayan sido tratadas adecuadamente con radioterapia estereotáctica o terapia con bisturí de rayos gamma. Las lesiones deben permanecer estables durante 1 mes, según lo determinado por la evaluación de CT o MRI, después del tratamiento y no deben requerir esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles independientemente del tamaño de la metástasis.

11. Serología:

    • Seronegativo para infección por VIH (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegativo para infección por hepatitis B (HBs Ag, anti-hemoglobina C total (HBc), anti-HBs). Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc positiva) son elegibles, si la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa.
    • Seronegativo para la infección por hepatitis C (anti-HCV): si un paciente tiene anticuerpos anti-HCV positivos, se debe obtener un ARN del virus de la hepatitis C (HCV) negativo para registrar al paciente.

12. Hematología

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 x 10^9 células/L sin el apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
    • Hemoglobina ≥ 80 g/L. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.

13. Coagulación

    • Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (x ULN) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • PTT o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

14. Química:

    • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/ aspartato aminotransferasa (AST) ≤ a 3 x ULN (incluso en caso de metástasis hepática).
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total ≤2,5 x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina por fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min.
15. Función cardiovascular adecuada, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ≥ 45%
16. Función respiratoria adecuada con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 65% predicho, capacidad vital forzada (FVC) ≥ 65% predicho y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (CO) (DLCO) ≥ 50% predicho corregido .
17. En el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio (quimioterapia NMA), deben haber transcurrido ≥21 días desde el momento de cualquier terapia con anticuerpos que podría afectar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, incluidos, entre otros, anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 o terapia con anticuerpos anti-LAG3 o su combinación.

18. Las toxicidades de los pacientes de tratamientos previos deben haberse recuperado a un grado 1 o menos de acuerdo con NCI CTCAE 5.0, a excepción de las toxicidades inmunomediadas que se describen a continuación, siempre que no pongan en riesgo la condición del paciente y no requieran esteroides inmunosupresores sistémicos en dosis inmunosupresoras, que incluyen pero no se limitan a:

    • Alopecia
    • Trastornos de la piel
    • neuropatía estable
    • Endocrinopatías que requieren tratamiento sustitutivo

    Nota: Para otras condiciones médicas, la discusión previa y el acuerdo con el Investigador Principal son obligatorios.

    Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a grado 1 o menos.

19. Para mujeres en edad fértil (WOCBP: mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) < 40 mIU/ml (milli international unidades/ml)):

    • Acuerdo de seguir las instrucciones de anticoncepción de la pareja desde el tamizaje hasta el mes número 6 del estudio, en caso de mujeres que no reciban nivolumab; las mujeres que reciben nivolumab deben seguir las instrucciones de anticoncepción para la pareja, durante la participación en el ensayo y durante los 5 meses posteriores a la última infusión de nivolumab.
    • Prueba de embarazo negativa (orina o suero) durante la selección.
20. Para los hombres que participan en el ensayo y sus parejas femeninas: acuerdo de seguir las instrucciones de anticoncepción para la pareja desde la selección hasta el mes número 6 del estudio en caso de pacientes que no reciban nivolumab; cuando los pacientes reciben nivolumab, deben seguir las instrucciones de anticoncepción para la pareja, durante la participación en el ensayo y durante los 7 meses posteriores a la última infusión de nivolumab.

Criterio de exclusión:

1. Melanoma uveal primario.
2. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas definitivamente serán considerados para la inscripción después de un acuerdo con PI, siempre que las lesiones sean estables durante ≥ 14 días antes de comenzar la quimioterapia, no haya nuevas lesiones cerebrales y el paciente no requiera un tratamiento continuo con corticosteroides.

3. Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa excepto por

   1. cáncer de piel no melanoma que aparentemente ha sido curado o resecado con éxito
   2. carcinoma in situ siempre que hayan sido tratados adecuadamente. No se considera que los pacientes que tienen antecedentes de malignidad tengan una malignidad activa si han completado la terapia y el investigador que los trata considera que tienen un riesgo de recaída de ≤ 30 % en los 5 años posteriores al diagnóstico.
4. Infecciones sistémicas activas o infecciones graves dentro de las cuatro semanas anteriores al comienzo de la quimioterapia NMA.
5. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable dentro de los seis meses posteriores a la inscripción

6. Paciente que requiere terapia inmunosupresora sistémica regular (por ejemplo, para trasplante de órganos, enfermedad reumatológica crónica); todos los medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, los esteroides, el micofenolato de mofetilo, la azatioprina, el metotrexato, la talidomida y los agentes anti-factor de necrosis tumoral a (TNFa) deben haber sido descontinuados en las últimas dos semanas antes de comenzar la quimioterapia NMA.

   Nota: Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o el uso de corticosteroides para procedimientos radiográficos.

   Nota: Se permite el uso de terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos.

7. Historia de fibrosis pulmonar idiopática o evidencia de neumonitis activa (cualquier origen)
8. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
9. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata a los aminoglucósidos (p. gentamicina o estreptomicina).
10. Participación en un proyecto de investigación utilizando fuentes de radiación superiores a una dosis efectiva de 5mSv (milli Sievert) sin beneficio directo en los últimos 12 meses.
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
12. Los sujetos para los que existe la preocupación de que no cumplirán de manera confiable con los requisitos de anticoncepción no deben inscribirse en el estudio.
13. Cualquier afección médica subyacente grave que pueda interferir con la medicación del estudio.
14. Cualquier impedimento mental o de otro tipo que pueda comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Participación del paciente en cualquier otro estudio que actualmente esté recibiendo tratamiento. Si el paciente se encuentra en período de seguimiento, podrá ser enrolado, siempre que hayan transcurrido no menos de 21 días desde la última administración del tratamiento anterior y el régimen preparatorio (quimioterapia NMA).