TIL-ACT Etter NMA Chemo With IL-2 og Nivo Rescue in Metastatic Melanoma (mMEL)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt informert samtykke til å motta TIL-ACT-behandling før oppstart av eventuelle studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
2. Histologisk bekreftet diagnose av melanom.
3. Pasienter med ikke-opererbart lokalt avansert (stadium IIIc) eller metastatisk (stadium IV) melanom som har progrediert med minst 1 standard førstelinjebehandling, inkludert men ikke begrenset til kjemoterapi, B-Raf proto-onkogen, serin/treoninkinase (BRAF) og Mitogen-aktivert proteinkinase/ekstracellulær signalregulert kinase (MEK)-hemmere, anti-cytotoksisk T-lymfocytt assosiert 4 (CTLA4), anti-programmert celledød-1 (PD-1), anti-programmert celledødsligand-1 ( PD-L1) eller anti-lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG3) antistoffer og/eller kombinasjonen.

4. Pasienter som tidligere har gjennomgått tumorreseksjon eller biopsi og for hvem pre-REP TIL-er allerede er tilgjengelige og tilstrekkelige for ytterligere REP-ekspansjon. Følgende betingelser må være oppfylt:

   • CTE GMP-produksjonsanlegget / sponsorrepresentanten bekrefter at tilstrekkelig pre-REP-materiale (i mengde og kvalitet) er tilgjengelig for å flytte til REP. I tilfeller der mer enn ett innsamlet materiale er tilgjengelig for en gitt pasient, vil CTE GMP Manufacturing facility (i avtale med sponsoren) bestemme hvilket materiale som skal brukes til videre utvidelse.

5. Mann eller kvinne alder ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for informert samtykke. Pasienter over 70 år vil bli evaluert av utrederen, og avgjørelsen vil bli tatt i henhold til pasientens status, etter avtale med PI.
6. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
7. Forventet levealder over 12 uker.
8. Radiologisk målbar og klinisk evaluerbar sykdom (i henhold til RECIST v1.1).
9. Minst én biopsierbar metastatisk lesjon
10. Ved hjernemetastaser må pasienter ha tre eller færre gjenværende hjernemetastaser som er mindre enn 1 cm i diameter og asymptomatiske, forutsatt at alle lesjoner er tilstrekkelig behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller gammaknivbehandling. Lesjoner bør være stabile i 1 måned, bestemt ved CT- eller MR-evaluering, etter behandling og bør ikke kreve steroider. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastase er kvalifisert uavhengig av størrelsen på metastasen.

11. Serologi:

    • Seronegativ for HIV-infeksjon (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegativ for hepatitt B-infeksjon (HBs Ag, total anti-hemoglobin C (HBc), anti-HBs). Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B-overflateantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistofftest) er kvalifisert hvis DNA-testen for hepatitt B-virus (HBV) er negativ.
    • Seronegativ for hepatitt C-infeksjon (anti-HCV): hvis en pasient har positivt anti-HCV-antistoff, må et negativt hepatitt C-virus (HCV) RNA skaffes for å registrere pasienten.

12. Hematologi

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1 x 10^9 celle/L uten støtte fra granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF).
    • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9 celler/L
    • Hemoglobin ≥ 80 g/L. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

13. Koagulasjon

    • Internasjonalt normaliseringsratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (x ULN) med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PT og partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
    • PTT eller aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT og PTT/aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

14. Kjemi:

    • Serumalaninaminotransferase (ALT)/ aspartataminotransferase (AST) ≤ til 3 x ULN (selv ved levermetastaser).
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin ≤2,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 50 ml/min.
15. Tilstrekkelig kardiovaskulær funksjon, med dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %
16. Tilstrekkelig åndedrettsfunksjon med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥ 65 % predikert, forsert vitalkapasitet (FVC) ≥ enn 65 % predikert og diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (CO) (DLCO) ≥ enn 50 % spådd korrigert .
17. På det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet (NMA kjemoterapi), må det ha gått ≥21 dager fra tidspunktet for antistoffbehandling som kan påvirke en anti-kreft immunrespons, inkludert men ikke begrenset til anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 eller anti-LAG3 antistoffbehandling eller deres kombinasjon.

18. Pasienters toksisitet fra tidligere behandlinger må ha kommet seg til en grad 1 eller lavere i henhold til NCI CTCAE 5.0, bortsett fra immunmedierte toksisiteter beskrevet nedenfor, så lenge de ikke setter pasientens tilstand i fare og ikke krever systemiske immunsuppressive steroider ved immunsuppressive doser, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Alopecia
    • Hudlidelser
    • Stabil nevropati
    • Endokrinopatier som krever erstatningsbehandling

    Merk: For andre medisinske tilstander er forutgående diskusjon og avtale med hovedetterforskeren obligatorisk.

    Merk: Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske inngrep i løpet av de siste 3 ukene, så lenge alle toksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre.

19. For kvinner i fertil alder (WOCBP: kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi, ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 måneder på rad eller har et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) < 40 mIU/ml (milli internasjonalt) enheter/ml)):

    • Avtale om å følge instruksjoner for prevensjon for paret fra screening til måned nummer 6 av studien, i tilfelle kvinner ikke får nivolumab; for kvinner som får nivolumab, er de pålagt å følge instruksjonene for prevensjon for paret, under deltakelse i forsøket og i 5 måneder etter siste nivolumab-infusjon.
    • Negativ graviditetstest (urin eller serum) under screening.
20. For menn som deltar i studien og deres kvinnelige partnere: avtale om å følge instruksjoner for prevensjon for paret fra screening til måned nummer 6 i studien i tilfelle pasienter som ikke får nivolumab; når pasienter får nivolumab, er de pålagt å følge instruksjoner for prevensjon for paret, under deltakelse i forsøket og i 7 måneder etter siste nivolumab-infusjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Primært uvealt melanom.
2. Pasienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter med definitivt behandlede hjernemetastaser vil bli vurdert for innmelding etter avtale med PI, så lenge lesjonene er stabile i ≥ 14 dager før kjemoterapien starter, det er ingen nye hjernelesjoner, og pasienten trenger ikke pågående kortikosteroidbehandling.

3. Pasienter med en aktiv andre malignitet unntatt

   1. ikke-melanom hudkreft som tilsynelatende har blitt kurert eller vellykket resekert
   2. carcinoma in situ så lenge de har blitt tilstrekkelig behandlet. Pasienter som har en historie med malignitet anses ikke for å ha en aktiv malignitet hvis de har fullført behandlingen og anses av sin behandlende etterforsker å ha ≤ 30 % risiko for tilbakefall i 5 år etter diagnosen.
4. Aktive systemiske infeksjoner eller alvorlige infeksjoner innen fire uker før begynnelsen av NMA-kjemoterapi.
5. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen seks måneder etter påmelding

6. Pasient som trenger regelmessig systemisk immunsuppressiv terapi (for eksempel for organtransplantasjon, kronisk revmatologisk sykdom); alle immundempende medisiner inkludert men ikke begrenset til steroider, mykofenolatmofetil, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor a (TNFa)-midler må ha blitt avbrutt innen de siste to ukene før oppstart av NMA-kjemoterapi.

   Merk: Bruk av inhalerte eller topikale steroider eller kortikosteroider for radiografiske prosedyrer er tillatt.

   Merk: Bruk av fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tillatt.

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv pneumonitt (hvilken som helst opprinnelse)
8. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
9. Anamnese med umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor aminoglykosider (f. gentamicin eller streptomycin).
10. Deltakelse i et forskningsprosjekt som bruker strålekilder som overstiger en effektiv dose på 5mSv (milli Sievert) uten direkte fordeler i løpet av de siste 12 månedene.
11. Kvinner som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
12. Forsøkspersoner som er bekymret for at de ikke vil overholde kravene til prevensjon på en pålitelig måte, bør ikke meldes inn i studien.
13. Enhver alvorlig underliggende medisinsk tilstand som kan forstyrre studiemedisinering.
14. Enhver mental eller annen svekkelse som kan kompromittere overholdelse av kravene til studien.
15. Pasientdeltakelse i enhver annen studie som for tiden mottar behandling. Dersom pasienten er i oppfølgingsperioden, kan han/hun innskrives, så langt det er gått minst 21 dager siden forrige forrige behandlingsadministrasjon og det forberedende regimet (NMA kjemoterapi).