TIL-ACT après chimio NMA avec IL-2 et Nivo Rescue dans le mélanome métastatique (mMEL)

Critère d'intégration:

1. Le patient a donné son consentement éclairé pour recevoir le traitement TIL-ACT avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
2. Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome.
3. Patients atteints d'un mélanome non résécable localement avancé (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) qui ont progressé sous au moins 1 traitement standard de première intention, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, le proto-oncogène B-Raf, la sérine/thréonine kinase (BRAF) et Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular signal-Regulated Kinase (MEK), anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 ( PD-L1) ou des anticorps anti-lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) et/ou la combinaison.

4. Les patients qui ont déjà subi une résection tumorale ou une biopsie et pour lesquels des TIL pré-REP sont déjà disponibles et adéquats pour une expansion ultérieure du REP. Les conditions suivantes doivent être remplies :

   • L'installation de fabrication CTE GMP / le représentant du sponsor confirme que le matériel pré-REP adéquat (en quantité et en qualité) est disponible pour passer au REP. Dans les cas où plus d'un matériel collecté est disponible pour un patient donné, l'installation de fabrication CTE GMP (en accord avec le sponsor) décidera quel matériel sera utilisé pour une expansion ultérieure.

5. Homme ou femme âgé de ≥ 18 à ≤ 70 ans au moment du consentement éclairé. Les patients âgés de plus de 70 ans seront évalués par l'investigateur et une décision sera prise en fonction du statut du patient, en accord avec le PI.
6. Statut de performance clinique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
8. Maladie radiologiquement mesurable et cliniquement évaluable (selon RECIST v1.1).
9. Au moins une lésion métastatique biopsiable
10. En cas de métastases cérébrales, les patients doivent avoir trois métastases cérébrales résiduelles ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques, à condition que toutes les lésions aient été traitées de manière adéquate par radiothérapie stéréotaxique ou par gamma knife. Les lésions doivent être stables pendant 1 mois, comme déterminé par l'évaluation CT ou IRM, après le traitement et ne doivent pas nécessiter de stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles indépendamment de la taille de la métastase.

11. Sérologie :

    • Séronégatif pour l'infection par le VIH (anti-VIH-1/-2)
    • Séronégatif pour l'hépatite B (Ag HBs, anti-hémoglobine C totale (HBc), anti-HBs). Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B HBsAg et un test d'anticorps anti-HBc positif) sont éligibles, si le test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est négatif.
    • Séronégatif pour l'hépatite C (anti-VHC) : si un patient a des anticorps anti-VHC positifs, un ARN négatif du virus de l'hépatite C (VHC) doit être obtenu pour enregistrer le patient.

12. Hématologie

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 x 10 ^ 9 cellules/L sans le soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 cellules/L
    • Hémoglobine ≥ 80 g/L. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

13. Coagulation

    • Rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le TP et le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de anticoagulants.
    • PTT ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le PTT/aPTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

14. Chimie:

    • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/ aspartate aminotransférase (AST) ≤ à 3 x LSN (même en cas de métastase hépatique).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine selon la formule Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min.
15. Fonction cardiovasculaire adéquate, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) ≥ 45 %
16. Fonction respiratoire adéquate avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 65 % prédit, capacité vitale forcée (CVF) ≥ 65 % prédit et capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (CO) (DLCO) ≥ 50 % prédit corrigé .
17. Au moment où le patient reçoit le régime préparatoire (chimiothérapie NMA), ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis le moment de tout traitement par anticorps susceptible d'affecter une réponse immunitaire anticancéreuse, y compris, mais sans s'y limiter, les anti-CTLA4, anti-PD- 1, thérapie par anticorps PD-L1 ou anti-LAG3 ou leur combinaison.

18. Les toxicités des patients des traitements précédents doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins selon NCI CTCAE 5.0, à l'exception des toxicités à médiation immunitaire décrites ci-dessous, tant qu'elles ne mettent pas en danger l'état du patient et ne nécessitent pas de stéroïdes immunosuppresseurs systémiques à doses immunosuppressives, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Alopécie
    • Problèmes dermatologiques
    • Neuropathie stable
    • Endocrinopathies nécessitant un traitement substitutif

    Remarque : Pour les autres conditions médicales, une discussion et un accord préalables avec le chercheur principal sont obligatoires.

    Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.

19. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP : femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, qui n'ont pas été naturellement post-ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs ou qui ont une hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique < 40 mUI/ml (milli international unités/ml)):

    • Accord de suivre les instructions de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'au mois numéro 6 de l'étude, en cas de femmes ne recevant pas de nivolumab ; pour les femmes recevant nivolumab, elles sont tenues de suivre les instructions de contraception du couple, pendant la participation à l'essai et pendant les 5 mois suivant la dernière perfusion de nivolumab.
    • Test de grossesse négatif (urine ou sérum) lors du dépistage.
20. Pour les hommes participant à l'essai et leurs partenaires féminines : accord de suivre les instructions de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'au mois numéro 6 de l'étude en cas de patients ne recevant pas nivolumab ; lorsque les patientes reçoivent du nivolumab, elles sont tenues de suivre les instructions de contraception du couple, pendant la participation à l'essai et pendant les 7 mois suivant la dernière perfusion de nivolumab.

Critère d'exclusion:

1. Mélanome uvéal primitif.
2. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales définitivement traitées seront considérés pour l'inscription après accord avec PI, tant que les lésions sont stables pendant ≥ 14 jours avant le début de la chimiothérapie, qu'il n'y a pas de nouvelles lésions cérébrales et que le patient n'a pas besoin d'un traitement corticoïde en cours.

3. Patients avec une deuxième malignité active à l'exception de

   1. cancer de la peau autre que le mélanome apparemment guéri ou réséqué avec succès
   2. carcinome in situ tant qu'ils ont été traités de manière adéquate. Les patients qui ont des antécédents de malignité ne sont pas considérés comme ayant une malignité active s'ils ont terminé le traitement et sont considérés par leur investigateur traitant comme présentant un risque ≤ 30 % de rechute dans les 5 ans suivant le diagnostic.
4. Infections systémiques actives ou infections graves dans les quatre semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.
5. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les six mois suivant l'inscription

6. Patient nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique régulier (par exemple pour une transplantation d'organe, une maladie rhumatologique chronique) ; tous les médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, les stéroïdes, le mycophénolate mofétil, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale a (TNFa) doivent avoir été arrêtés au cours des deux dernières semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.

   Remarque : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou l'utilisation de corticostéroïdes pour les procédures radiographiques est autorisée.

   Remarque : L'utilisation d'une corticothérapie substitutive physiologique est autorisée.

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou signes de pneumonie active (toute origine)
8. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
9. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate aux aminoglycosides (par ex. gentamicine ou streptomycine).
10. Participation à un projet de recherche utilisant des sources de rayonnement dépassant une dose efficace de 5mSv (milli Sievert) sans bénéfice direct au cours des 12 derniers mois.
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
12. Les sujets pour lesquels on craint qu'ils ne se conforment pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception ne doivent pas être inclus dans l'étude.
13. Toute condition médicale sous-jacente grave qui pourrait interférer avec les médicaments à l'étude.
14. Toute déficience mentale ou autre pouvant compromettre le respect des exigences de l'étude.
15. Participation des patients à toute autre étude recevant actuellement un traitement. Si le patient est dans la période de suivi, il peut être inscrit, dans la mesure où pas moins de 21 jours se sont écoulés depuis la dernière administration du traitement précédent et le schéma préparatoire (chimiothérapie NMA).