TIL-ACT na NMA-chemo met IL-2 en Nivo Rescue bij gemetastaseerd melanoom (mMEL)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft geïnformeerde toestemming gegeven voor het ontvangen van een TIL-ACT-behandeling voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke activiteiten/procedures.
2. Histologisch bevestigde diagnose melanoom.
3. Patiënten met inoperabel lokaal gevorderd (stadium IIIc) of gemetastaseerd (stadium IV) melanoom bij wie progressie is opgetreden na ten minste 1 standaard eerstelijnsbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, B-Raf proto-oncogeen, serine/threoninekinase (BRAF) en Door mitogeen geactiveerde proteïnekinase/extracellulaire signaalgereguleerde kinase (MEK)-remmers, anti-cytotoxische T-lymfocyt geassocieerd 4 (CTLA4), anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood ligand-1 ( PD-L1) of anti-lymfocytactiveringsgen 3 (LAG3)-antilichamen en/of de combinatie.

4. Patiënten die eerder een tumorresectie of biopsie hebben ondergaan en voor wie pre-REP TIL's al beschikbaar zijn en geschikt zijn voor verdere REP-uitbreiding. Er moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan:

   • De vertegenwoordiger van de CTE GMP-productiefaciliteit/sponsor bevestigt dat er voldoende pre-REP-materiaal (in kwantiteit en kwaliteit) beschikbaar is om naar REP te verhuizen. In gevallen waarin meer dan één verzameld materiaal beschikbaar is voor een bepaalde patiënt, zal de CTE GMP Manufacturing-faciliteit (in overleg met de sponsor) beslissen welk materiaal zal worden gebruikt voor verdere uitbreiding.

5. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 tot ≤ 70 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Patiënten ouder dan 70 jaar zullen worden beoordeeld door de onderzoeker en de beslissing zal worden genomen op basis van de status van de patiënt, in overleg met de PI.
6. Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2
7. Levensverwachting van meer dan 12 weken.
8. Radiologisch meetbare en klinisch evalueerbare ziekte (volgens RECIST v1.1).
9. Ten minste één biopsiebare metastatische laesie
10. Bij hersenmetastasen moeten patiënten drie of minder restmetastasen in de hersenen hebben met een diameter kleiner dan 1 cm en asymptomatisch zijn, mits alle laesies adequaat zijn behandeld met stereotactische radiotherapie of gammamestherapie. Laesies moeten na behandeling gedurende 1 maand stabiel zijn, zoals bepaald door CT- of MRI-evaluatie, en er zouden geen steroïden nodig zijn. Patiënten met chirurgisch gereseceerde hersenmetastasen komen in aanmerking, ongeacht de grootte van de metastase.

11. Serologie:

    • Seronegatief voor HIV-infectie (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegatief voor hepatitis B-infectie (HBs Ag, totaal anti-hemoglobine C (HBc), anti-HBs). Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen HBsAg-test en een positieve anti-HBc-antilichaamtest) komen in aanmerking als de hepatitis B-virus (HBV) DNA-test negatief is.
    • Seronegatief voor hepatitis C-infectie (anti-HCV): als een patiënt positieve anti-HCV-antilichamen heeft, moet een negatief hepatitis C-virus (HCV) RNA worden verkregen om de patiënt te registreren.

12. Hematologie

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1 x 10^9 cellen/l zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9 cellen/L
    • Hemoglobine ≥ 80 g/L. Onderwerpen kunnen worden getransfundeerd om deze grens te bereiken.

13. Coagulatie

    • Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, zolang de PT en de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
    • PTT of geactiveerde PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT en PTT/aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen.

14. Chemie:

    • Serum alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤ tot 3 x ULN (zelfs in geval van levermetastasen).
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine ≤2,5 x ULN moeten hebben
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault-formule ≥ 50 ml/min.
15. Adequate cardiovasculaire functie, met gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%
16. Adequate ademhalingsfunctie met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 65% voorspeld, geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ dan 65% voorspeld en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (CO) (DLCO) ≥ dan 50% voorspeld gecorrigeerd .
17. Op het moment dat de patiënt het voorbereidende regime (NMA-chemotherapie) krijgt, moeten ≥21 dagen zijn verstreken vanaf het moment van een antilichaamtherapie die een antikankerimmuunrespons zou kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 of anti-LAG3-antilichaamtherapie of een combinatie daarvan.

18. De toxiciteit van de patiënt van eerdere behandelingen moet hersteld zijn tot een graad 1 of minder volgens NCI CTCAE 5.0, met uitzondering van immuungemedieerde toxiciteit die hieronder wordt beschreven, zolang deze de toestand van de patiënt niet in gevaar brengt en geen systemische immunosuppressieve steroïden nodig heeft bij immunosuppressieve doses, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Alopecia
    • Huidaandoeningen
    • Stabiele neuropathie
    • Endocrinopathieën die een vervangende behandeling vereisen

    Opmerking: Voor andere medische aandoeningen is voorafgaande bespreking en overeenstemming met de hoofdonderzoeker verplicht.

    Opmerking: Patiënten kunnen in de afgelopen 3 weken kleine chirurgische ingrepen hebben ondergaan, zolang alle toxiciteiten zijn hersteld tot graad 1 of lager.

19. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP: geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 mIU/ml (milli internationale eenheden/ml)):

    • Overeenkomst om instructies voor anticonceptie voor het paar te volgen vanaf de screening tot maand nummer 6 van het onderzoek, voor het geval vrouwen geen nivolumab krijgen; voor vrouwen die nivolumab krijgen, moeten ze de instructies voor anticonceptie volgen voor het paar, tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste nivolumab-infusie.
    • Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) tijdens screening.
20. Voor mannen die deelnemen aan het onderzoek en hun vrouwelijke partners: akkoord om de instructies voor anticonceptie voor het paar op te volgen vanaf de screening tot maand nummer 6 van het onderzoek in het geval dat patiënten geen nivolumab krijgen; wanneer patiënten nivolumab krijgen, moeten ze de instructies voor anticonceptie volgen voor het paar, tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste infusie met nivolumab.

Uitsluitingscriteria:

1. Primair oogmelanoom.
2. Patiënten met symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met definitief behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname na overeenstemming met PI, zolang de laesies stabiel zijn gedurende ≥ 14 dagen voorafgaand aan het begin van de chemotherapie, er geen nieuwe hersenlaesies zijn en de patiënt geen voortdurende behandeling met corticosteroïden nodig heeft.

3. Patiënten met een actieve tweede maligniteit behalve

   1. niet-melanome huidkanker die blijkbaar is genezen of met succes is weggesneden
   2. carcinoom in situ zolang ze adequaat zijn behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit worden niet geacht een actieve maligniteit te hebben als ze de therapie hebben afgerond en volgens hun behandelend onderzoeker ≤ 30% risico lopen op terugval binnen 5 jaar na de diagnose.
4. Actieve systemische infecties of ernstige infecties binnen vier weken voorafgaand aan het begin van NMA-chemotherapie.
5. Geschiedenis van een hartinfarct of onstabiele angina pectoris binnen zes maanden na inschrijving

6. Patiënt die regelmatige systemische immunosuppressieve therapie nodig heeft (bijvoorbeeld voor orgaantransplantatie, chronische reumatologische ziekte); alle immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot steroïden, mycofenolaatmofetil, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-a-middelen (TNFa), moeten binnen de laatste twee weken voorafgaand aan het starten van NMA-chemotherapie zijn stopgezet.

   Let op: Gebruik van inhalatie- of topische steroïden of gebruik van corticosteroïden voor radiografische procedures is toegestaan.

   Let op: Het gebruik van fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie is toegestaan.

7. Geschiedenis van idiopathische longfibrose of bewijs van actieve pneumonitis (ongeacht de oorsprong)
8. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
9. Geschiedenis van onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op aminoglycosiden (bijv. gentamicine of streptomycine).
10. Deelname aan een onderzoeksproject waarbij gebruik wordt gemaakt van stralingsbronnen die een effectieve dosis van 5 mSv (milli Sievert) overschrijden zonder direct voordeel in de laatste 12 maanden.
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de behandeling op de foetus of het kind.
12. Proefpersonen bij wie men zich zorgen maakt dat ze niet op betrouwbare wijze zullen voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, dienen niet in het onderzoek te worden opgenomen.
13. Elke ernstige onderliggende medische aandoening die de studiemedicatie zou kunnen verstoren.
14. Elke mentale of andere stoornis die de naleving van de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
15. Deelname van patiënten aan een ander onderzoek dat momenteel wordt behandeld. Als de patiënt zich in de follow-up-periode bevindt, kan hij/zij worden ingeschreven, voor zover er niet minder dan 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste vorige behandelingstoediening en het voorbereidende regime (NMA-chemotherapie).