TIL-ACT após quimioterapia NMA com IL-2 e resgate Nivo em melanoma metastático (mMEL)

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado para receber o tratamento TIL-ACT antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma.
3. Pacientes com melanoma irressecável localmente avançado (estágio IIIc) ou metastático (estágio IV) que progrediram em pelo menos 1 terapia padrão de primeira linha, incluindo, entre outros, quimioterapia, proto-oncogene B-Raf, serina/treonina quinase (BRAF) e Proteína quinase ativada por mitógeno/inibidores de quinase regulada por sinal extracelular (MEK), anti-linfócito T citotóxico associado 4 (CTLA4), anti-morte celular programada-1 (PD-1), anti-ligante de morte celular programada-1 ( PD-L1) ou anticorpos do gene anti-ativação de linfócitos 3 (LAG3) e/ou a combinação.

4. Pacientes que já foram submetidos à ressecção ou biópsia do tumor e para os quais os TILs pré-REP já estão disponíveis e adequados para uma expansão adicional do REP. As seguintes condições devem ser atendidas:

   • A instalação de fabricação CTE GMP / representante do patrocinador confirma que o material pré-REP adequado (em quantidade e qualidade) está disponível para mover para REP. Nos casos em que mais de um material coletado estiver disponível para um determinado paciente, a instalação da CTE GMP Manufacturing (de acordo com o patrocinador) decidirá qual material será usado para expansão posterior.

5. Idade masculina ou feminina ≥ 18 a ≤ 70 anos no momento do consentimento informado. Pacientes com idade >70 anos serão avaliados pelo investigador, e a decisão será tomada de acordo com o estado do paciente, mediante acordo com o PI.
6. Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. Expectativa de vida superior a 12 semanas.
8. Doença mensurável radiologicamente e avaliável clinicamente (conforme RECIST v1.1).
9. Pelo menos uma lesão metastática biopsiada
10. No caso de metástase cerebral, os pacientes devem ter três ou menos metástases cerebrais residuais com menos de 1 cm de diâmetro e assintomáticas, desde que todas as lesões tenham sido adequadamente tratadas com radioterapia estereotáxica ou terapia com faca gama. As lesões devem permanecer estáveis ​​por 1 mês, conforme determinado pela avaliação por TC ou RM, após o tratamento e não devem requerer esteroides. Pacientes com metástase cerebral ressecada cirurgicamente são elegíveis independentemente do tamanho da metástase.

11. Sorologia:

    • Soronegativo para infecção por HIV (anti-HIV-1/-2)
    • Soronegativo para infecção por hepatite B (HBs Ag, anti-hemoglobina C total (HBc), anti-HBs). Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg do antígeno de superfície da hepatite B negativo e um teste de anticorpo anti-HBc positivo) são elegíveis, se o teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) for negativo.
    • Soronegativo para infecção por hepatite C (anti-HCV): se um paciente tem anticorpo anti-HCV positivo, um RNA negativo do vírus da hepatite C (HCV) precisa ser obtido para registrar o paciente.

12. Hematologia

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1 x 10^9 células/L sem o auxílio do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF).
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
    • Hemoglobina ≥ 80 g/L. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

13. Coagulação

    • Razão de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (x LSN), a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT e o tempo de tromboplastina parcial (PTT) estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
    • PTT ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

14. Química:

    • Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ a 3 x LSN (mesmo em caso de metástase hepática).
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total ≤2,5 x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min.
15. Função cardiovascular adequada, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada ≥ 45%
16. Função respiratória adequada com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≥ 65% do previsto, capacidade vital forçada (CVF) ≥ que 65% do previsto e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (CO) (DLCO) ≥ que 50% do previsto corrigido .
17. No momento em que o paciente recebe o regime preparativo (quimioterapia NMA), deve ter decorrido ≥21 dias desde o momento de qualquer terapia de anticorpos que possa afetar uma resposta imune anticancerígena, incluindo, entre outros, anti-CTLA4, anti-PD- 1, terapia de anticorpo anti-LAG3 ou PD-L1 ou sua combinação.

18. As toxicidades dos pacientes de tratamentos anteriores devem ter recuperado para um grau 1 ou menos de acordo com NCI CTCAE 5.0, exceto para toxicidades imunomediadas descritas abaixo, desde que não coloquem em risco a condição do paciente e não requeiram esteróides imunossupressores sistêmicos em doses imunossupressoras, incluindo, mas não se limitando a:

    • Alopecia
    • Doença de pele
    • neuropatia estável
    • Endocrinopatias que requerem tratamento de substituição

    Nota: Para outras condições médicas, é obrigatória a discussão prévia e acordo com o Investigador Principal.

    Nota: Os pacientes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.

19. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia, não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm um hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico < 40 mIU/ml (mili internacional unidades/ml)):

    • Concordar em seguir as instruções de contracepção para o casal desde a triagem até o mês 6 do estudo, no caso de mulheres que não receberam nivolumab; para as mulheres que recebem nivolumab, elas são obrigadas a seguir as instruções de contracepção para o casal, durante a participação no estudo e nos 5 meses após a última infusão de nivolumab.
    • Teste de gravidez negativo (urina ou soro) durante a triagem.
20. Para os homens participantes do estudo e suas parceiras: concordância em seguir as instruções de contracepção para o casal desde a triagem até o mês 6 do estudo no caso de pacientes que não receberam nivolumab; quando os pacientes estão recebendo nivolumab, eles são obrigados a seguir as instruções de contracepção para o casal, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última infusão de nivolumab.

Critério de exclusão:

1. Melanoma uveal primário.
2. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas definitivamente serão considerados para inscrição após acordo com IP, desde que as lesões estejam estáveis ​​por ≥ 14 dias antes do início da quimioterapia, não haja novas lesões cerebrais e o paciente não necessite de tratamento contínuo com corticosteroides.

3. Pacientes com uma segunda malignidade ativa, exceto para

   1. câncer de pele não melanoma aparentemente curado ou ressecado com sucesso
   2. carcinoma in situ, desde que adequadamente tratados. Os pacientes com história de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade ativa se concluíram a terapia e são considerados pelo investigador do tratamento como tendo ≤ 30% de risco de recaída em 5 anos após o diagnóstico.
4. Infecções sistêmicas ativas ou infecções graves dentro de quatro semanas antes do início da quimioterapia NMA.
5. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de seis meses da inscrição

6. Paciente que requer terapia imunossupressora sistêmica regular (por exemplo, para transplante de órgãos, doença reumatológica crônica); todos os medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, esteróides, micofenolato de mofetil, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral a (TNFa) devem ter sido descontinuados nas últimas duas semanas antes do início da quimioterapia NMA.

   Nota: É permitido o uso de esteroides inalatórios ou tópicos ou uso de corticosteroides para procedimentos radiográficos.

   Nota: O uso de terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos é permitido.

7. História de fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa (qualquer origem)
8. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
9. História de reação de hipersensibilidade imediata a aminoglicosídeos (p. gentamicina ou estreptomicina).
10. Participação em projeto de pesquisa utilizando fontes de radiação superiores a uma dose efetiva de 5mSv (mili Sievert) sem benefício direto nos últimos 12 meses.
11. Mulheres grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou no bebê.
12. Indivíduos para os quais existem preocupações de que não cumprirão de forma confiável os requisitos para contracepção não devem ser incluídos no estudo.
13. Qualquer condição médica subjacente grave que possa interferir na medicação do estudo.
14. Qualquer deficiência mental ou outra que possa comprometer o cumprimento dos requisitos do estudo.
15. Participação do paciente em qualquer outro estudo atualmente recebendo tratamento. Se o paciente estiver em período de acompanhamento, ele poderá ser inscrito, desde que não haja menos de 21 dias decorridos desde a última administração anterior do tratamento e do regime preparatório (quimioterapia NMA).