転移性黒色腫 (mMEL) における IL-2 および Nivo レスキューによる NMA 化学療法後の TIL-ACT

包含基準:

1. -患者は、研究固有の活動/手順を開始する前に、TIL-ACT治療を受けるためのインフォームドコンセントを提供しています。
2. -組織学的に確認された黒色腫の診断。
3. -切除不能な局所進行（ステージIIIc）または転移性（ステージIV）の黒色腫の患者で、化学療法、B-Raf癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAF）およびMitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular signal-Regulated Kinase (MEK) 阻害剤、抗 Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA4)、抗 Programmed Cell Death-1 (PD-1)、抗 Programmed Cell Death Ligand-1 ( PD-L1) または抗リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG3) 抗体および/またはその組み合わせ。

4. -以前に腫瘍切除または生検を受けており、プレREP TILがすでに利用可能であり、さらにREPを拡大するのに十分な患者。 次の条件を満たす必要があります。

   • CTE GMP 製造施設/スポンサーの代表者は、REP に移行するのに十分なプレ REP 材料 (量と質) が利用可能であることを確認します。 特定の患者に対して複数の収集された材料が利用可能な場合、CTE GMP製造施設は（スポンサーと合意して）どの材料をさらに拡大するために使用するかを決定します.

5. -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上から70歳以下の男性または女性。 70歳以上の患者は治験責任医師によって評価され、PIとの合意に基づいて、患者の状態に応じて決定が下されます。
6. -0、1、または2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の臨床成績ステータス
7. 12週間以上の平均余命。
8. -放射線学的に測定可能で臨床的に評価可能な疾患（RECIST v1.1による）。
9. 少なくとも 1 つの生検可能な転移性病変
10. 脳転移の場合、すべての病変が定位放射線療法またはガンマナイフ療法で適切に治療されていることを条件に、直径が 1 cm 未満で無症状の残存脳転移が 3 つ以下である必要があります。 病変は、CT または MRI 評価によって決定されるように、治療後 1 か月間安定している必要があり、ステロイドを必要としません。 外科的に切除された脳転移を有する患者は、転移の大きさに関係なく適格です。

11. 血清学:

    • HIV感染の血清陰性（抗HIV-1 / -2）
    • B型肝炎感染の血清陰性（HBs Ag、総抗ヘモグロビンC（HBc）、抗HBs）。 B型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性の場合、過去または解決済みのB型肝炎感染（B型肝炎表面抗原HBsAg検査が陰性で、抗HBc抗体検査が陽性であると定義される）の患者が適格です。
    • C型肝炎感染（抗HCV）の血清反応陰性：患者が抗HCV抗体陽性の場合、患者を登録するにはC型肝炎ウイルス（HCV）RNA陰性を取得する必要があります。

12. 血液学

    • -顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のサポートなしで、好中球の絶対数が1 x 10 ^ 9細胞/ L以上。
    • 血小板数≧100×10^9細胞/L
    • ヘモグロビン≧80g/L。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。

13. 凝固

    • -国際正常化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）がPTおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）が治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、通常の上限（x ULN）の≤1.5倍抗凝固剤。
    • -PTTまたは活性化PTT（aPTT）≤1.5 x ULN PTおよびPTT / aPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合。

14. 化学：

    • -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3 x ULN（肝転移の場合でも）。
    • -総ビリルビン≤2.5 x ULNを持たなければならないギルバート症候群の患者を除いて、総ビリルビン≤1.5 x ULN
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはCockcroft-Gaultフォーミュラによるクレアチニンクリアランス≥50 ml /分。
15. -十分な心血管機能、文書化された左心室駆出率（LVEF）≥45％
16. -1秒間の強制呼気量（FEV1）が予測される65％以上、努力肺活量（FVC）が予測される65％以上、および一酸化炭素（CO）の肺の拡散能力（DLCO）が補正されると予測される50％以上の適切な呼吸機能.
17. -患者が準備レジメン（NMA化学療法）を受ける時点で、抗CTLA4、抗PD-を含むがこれらに限定されない抗がん免疫応答に影響を与える可能性のある抗体療法の時点から21日以上経過している必要があります。 1、PD-L1または抗LAG3抗体療法、またはそれらの組み合わせ。

18. -以前の治療による患者の毒性は、NCI CTCAE 5.0に従ってグレード1以下に回復している必要があります。以下を含むがこれらに限定されない免疫抑制用量：

    • 脱毛症
    • 皮膚疾患
    • 安定した神経障害
    • 補充療法が必要な内分泌疾患

    注: その他の病状については、治験責任医師との事前の話し合いと同意が必須です。

    注: 患者は、すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、過去 3 週間以内に軽度の外科手術を受けた可能性があります。

19. 出産の可能性のある女性 (WOCBP: 子宮摘出術を受けていない性的に成熟した女性、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経していない女性、または血清卵胞刺激ホルモン (FSH) < 40 mIU/ml (ミリ国際単位/ml)):

    • ニボルマブを受けていない女性の場合、スクリーニングから研究の6か月目までカップルの避妊の指示に従うことに同意する;ニボルマブを投与されている女性の場合、試験参加中および最後のニボルマブ注入後 5 か月間は、カップルの避妊に関する指示に従う必要があります。
    • -スクリーニング中の妊娠検査（尿または血清）が陰性。
20. 試験に参加する男性とその女性パートナーの場合：ニボルマブを受けていない患者の場合、スクリーニングから研究の6か月目までカップルの避妊の指示に従うことに同意する;患者がニボルマブを投与されている場合、試験参加中、および最後のニボルマブ注入から 7 か月間、カップルの避妊に関する指示に従う必要があります。

除外基準:

1. 原発性ぶどう膜黒色腫。
2. -症候性および/または未治療の脳転移を有する患者。 決定的に治療された脳転移を有する患者は、化学療法を開始する前に病変が14日以上安定しており、新しい脳病変がなく、患者が継続的なコルチコステロイド治療を必要としない限り、PIとの合意後に登録が考慮されます。

3. -アクティブな二次悪性腫瘍を有する患者

   1. 明らかな治癒または切除に成功した非黒色腫皮膚がん
   2. 適切に治療されている限り、上皮内がん。 悪性腫瘍の既往歴のある患者は、治療を完了し、診断後 5 年間の再発リスクが 30% 以下であると担当治験責任医師によって判断された場合、活動性悪性腫瘍を有するとは見なされません。
4. -NMA化学療法開始前の4週間以内の活動性の全身感染症または重度の感染症。
5. -登録から6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴

6. -定期的な全身免疫抑制療法を必要とする患者（臓器移植、慢性リウマチ性疾患など）;ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子 a (TNFa) 剤を含むがこれらに限定されないすべての免疫抑制薬は、NMA 化学療法を開始する前の過去 2 週間以内に中止されている必要があります。

   注: 吸入または局所ステロイドの使用、または X 線検査でのコルチコステロイドの使用は許可されています。

   注: 生理的コルチコステロイド補充療法の使用は許可されています。

7. -特発性肺線維症の病歴または活動性肺炎の証拠（起源は問わない）
8. -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴。
9. アミノグリコシドに対する即時過敏症反応の病歴（例： ゲンタマイシンまたはストレプトマイシン）。
10. 過去 12 か月以内に、実効線量が 5 ミリシーベルト (ミリシーベルト) を超える放射線源を使用する研究プロジェクトに参加し、直接的な利益は得られなかった。
11. 妊娠中または授乳中の女性は、胎児または乳児に対する治療の潜在的に危険な影響があります。
12. 避妊の要件を確実に順守できないという懸念がある被験者は、研究に登録しないでください。
13. -治験薬を妨げる可能性のある深刻な基礎疾患。
14. -研究の要件への準拠を損なう可能性のある精神的またはその他の障害。
15. -現在治療を受けている他の研究への患者の参加。 患者がフォローアップ期間にある場合、前回の治療投与および準備レジメン（NMA化学療法）から21日以上経過していれば、登録することができます。