TIL-ACT после химиотерапии NMA с IL-2 и Nivo Rescue при метастатической меланоме (mMEL)

Критерии включения:

1. Пациент дал информированное согласие на лечение TIL-ACT до начала каких-либо мероприятий/процедур, связанных с исследованием.
2. Гистологически подтвержденный диагноз меланомы.
3. Пациенты с нерезектабельной местно-распространенной (стадия IIIc) или метастатической (стадия IV) меланомой, прогрессировавшей по крайней мере на 1 стандартной терапии первой линии, включая, помимо прочего, химиотерапию, протоонкоген B-Raf, серин/треонинкиназу (BRAF) и Ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (MEK), анти-цитотоксические Т-лимфоциты, ассоциированные 4 (CTLA4), анти-программируемая гибель клеток-1 (PD-1), анти-лиганд запрограммированной гибели клеток-1 ( PD-L1) или антитела против гена 3 активации лимфоцитов (LAG3) и/или их комбинация.

4. Пациенты, которые ранее подвергались резекции опухоли или биопсии и для которых TIL pre-REP уже доступны и адекватны для дальнейшего расширения REP. Должны быть соблюдены следующие условия:

   • Производственное предприятие CTE GMP/представитель спонсора подтверждает наличие надлежащего материала для подготовки к REP (по количеству и качеству) для перехода к REP. В случаях, когда для данного пациента доступно более одного собранного материала, производственное предприятие CTE GMP (по согласованию со спонсором) принимает решение о том, какой материал будет использоваться для дальнейшего расширения.

5. Возраст мужчины или женщины от ≥ 18 до ≤ 70 лет на момент получения информированного согласия. Пациенты в возрасте старше 70 лет будут оцениваться исследователем, и решение будет приниматься в соответствии со статусом пациента по согласованию с ИП.
6. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
8. Радиологически измеряемое и клинически оцениваемое заболевание (в соответствии с RECIST v1.1).
9. По крайней мере одно биопсийное метастатическое поражение
10. В случае метастазов в головной мозг у пациентов должно быть три или менее остаточных метастазов в головной мозг диаметром менее 1 см, бессимптомных, при условии, что все поражения были адекватно пролечены стереотаксической лучевой терапией или терапией гамма-ножом. Повреждения должны быть стабильными в течение 1 месяца, как определено оценкой КТ или МРТ, после лечения и не должны требовать стероидов. Пациенты с метастазами в головной мозг после хирургической резекции имеют право на участие независимо от размера метастазов.

11. Серология:

    • Серонегативен на ВИЧ-инфекцию (анти-ВИЧ-1/-2)
    • Серонегативен на инфекцию гепатита В (HBs Ag, общий антигемоглобин C (HBc), анти-HBs). Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В HBsAg и положительный результат теста на антитела к HBc) имеют право на участие, если тест ДНК вируса гепатита В (HBV) дал отрицательный результат.
    • Серонегативный тест на инфекцию гепатита С (анти-ВГС): если у пациента есть положительные антитела к ВГС, для регистрации пациента необходимо получить отрицательный результат РНК вируса гепатита С (ВГС).

12. Гематология

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 x 10^9 клеток/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9 клеток/л
    • Гемоглобин ≥ 80 г/л. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

13. Коагуляция

    • Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (х ВГН), если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты.
    • ЧТВ или активированное ЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и ЧЧТВ/аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

14. Химия:

    • Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ULN (даже в случае метастазов в печень).
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤2,5 x ВГН
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥ 50 мл/мин.
15. Адекватная сердечно-сосудистая функция с документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%
16. Адекватная дыхательная функция с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 65% от должного, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥ 65% от должного и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (CO) (DLCO) ≥ 50% от должного скорректировано .
17. На момент прохождения пациентом подготовительного режима (химиотерапия NMA) должно пройти ≥21 дня с момента любой терапии антителами, которые могут повлиять на противораковый иммунный ответ, включая, помимо прочего, анти-CTLA4, анти-PD- 1, терапию антителами против PD-L1 или анти-LAG3 или их комбинацией.

18. Токсичность пациентов после предыдущего лечения должна быть восстановлена ​​до степени 1 или ниже в соответствии с NCI CTCAE 5.0, за исключением иммуноопосредованной токсичности, описанной ниже, если она не подвергает риску состояние пациента и не требует системных иммуносупрессивных стероидов. иммуносупрессивные дозы, включая, но не ограничиваясь:

    • Алопеция
    • Кожные заболевания
    • Стабильная невропатия
    • Эндокринопатия, требующая заместительной терапии

    Примечание. Для других медицинских состояний обязательно предварительное обсуждение и согласование с главным исследователем.

    Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

19. Для женщин детородного возраста (WOCBP: половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию, не находящиеся в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд или имеющие сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 40 мМЕ/мл (мили ед./мл)):

    • согласие следовать инструкциям по контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца исследования в случае, если женщины не получают ниволумаб; женщины, получающие ниволумаб, должны следовать инструкциям по контрацепции для пары во время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последней инфузии ниволумаба.
    • Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) во время скрининга.
20. Для мужчин, участвующих в исследовании, и их партнерш-женщин: согласие следовать инструкциям по контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца исследования в случае пациентов, не получающих ниволумаб; когда пациенты получают ниволумаб, они должны следовать инструкциям по контрацепции для пары, во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней инфузии ниволумаба.

Критерий исключения:

1. Первичная увеальная меланома.
2. Пациенты с симптоматическими и/или нелеченными метастазами в головной мозг. Пациенты с окончательно пролеченными метастазами в головной мозг будут рассматриваться для включения в исследование после согласования с PI, если поражения стабильны в течение ≥ 14 дней до начала химиотерапии, нет новых поражений головного мозга и пациенту не требуется продолжающееся лечение кортикостероидами.

3. Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием, за исключением

   1. немеланомный рак кожи, который был явно вылечен или успешно резецирован
   2. карцинома in situ при условии адекватного лечения. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не считаются имеющими активное злокачественное новообразование, если они завершили терапию и, по мнению их лечащего врача, имеют риск рецидива ≤ 30% в течение 5 лет после постановки диагноза.
4. Активные системные инфекции или тяжелые инфекции в течение четырех недель до начала химиотерапии НМА.
5. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение шести месяцев после регистрации

6. Пациент, нуждающийся в регулярной системной иммуносупрессивной терапии (например, при трансплантации органов, хроническом ревматологическом заболевании); все иммуносупрессивные препараты, включая, помимо прочего, стероиды, микофенолата мофетил, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли а (TNFa), должны быть прекращены в течение последних двух недель до начала химиотерапии НМА.

   Примечание. Использование ингаляционных или местных стероидов или кортикостероидов для рентгенологических процедур разрешено.

   Примечание: разрешено использование физиологической заместительной терапии кортикостероидами.

7. История идиопатического легочного фиброза или признаки активного пневмонита (любого происхождения)
8. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
9. Реакция гиперчувствительности немедленного типа на аминогликозиды в анамнезе (например, гентамицин или стрептомицин).
10. Участие в исследовательском проекте с использованием источников излучения, превышающих эффективную дозу 5 мЗв (миллизивертов), без прямой выгоды в течение последних 12 месяцев.
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод или младенца.
12. Субъектов, в отношении которых есть опасения, что они не будут надежно соблюдать требования по контрацепции, не следует включать в исследование.
13. Любое серьезное основное заболевание, которое может помешать приему исследуемого препарата.
14. Любое психическое или другое нарушение, которое может поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
15. Участие пациента в любом другом исследовании, в настоящее время получающем лечение. Если пациент находится в периоде наблюдения, он может быть включен в исследование, если прошло не менее 21 дня с момента последнего предыдущего лечения и подготовительного режима (НМА-химиотерапия).