TIL-ACT NMA-kemohoidon jälkeen IL-2:lla ja Nivo Rescue -metastaattisessa melanoomassa (mMEL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on antanut tietoon perustuvan suostumuksen saada TIL-ACT-hoitoa ennen minkään tutkimuskohtaisen toiminnan/toimenpiteen aloittamista.
2. Histologisesti vahvistettu melanooman diagnoosi.
3. Potilaat, joilla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt (vaihe IIIc) tai metastaattinen (vaihe IV) melanooma, jotka ovat edenneet vähintään yhdellä tavallisella ensilinjan hoidolla, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kemoterapia, B-Raf-proto-onkogeeni, seriini/treoniinikinaasi (BRAF) ja Mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin / ekstrasellulaarisen signaalin säädellyn kinaasin (MEK) estäjät, sytotoksisia T-lymfosyyttejä estävät 4 (CTLA4), ohjelmoidun solukuoleman 1 (PD-1), ohjelmoidun solukuoleman ligandi 1 PD-L1) tai anti-lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3 (LAG3) -vasta-aineet ja/tai yhdistelmä.

4. Potilaat, joille on aiemmin tehty tuumorin resektio tai biopsia ja joille on jo saatavilla REP:tä edeltäviä TIL-tutkimuksia, jotka ovat riittäviä REP:n jatkamiseen. Seuraavat ehdot on täytettävä:

   • CTE GMP -valmistuslaitos/sponsorin edustaja vahvistaa, että REP:hen siirtämistä varten on saatavilla riittävästi (määrällisesti ja laadullisesti) pre-REP-materiaalia. Tapauksissa, joissa tietystä potilaasta on saatavilla useampi kuin yksi kerätty materiaali, CTE GMP Manufacturing -laitos (sopimuksessa sponsorin kanssa) päättää, mitä materiaalia käytetään lisälaajennukseen.

5. Miesten tai naisten ikä ≥ 18 - ≤ 70 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. Tutkija arvioi yli 70-vuotiaat potilaat ja tekee päätöksen potilaan tilan mukaan sovittaessa PI:n kanssa.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2
7. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
8. Radiologisesti mitattavissa oleva ja kliinisesti arvioitava sairaus (RECIST v1.1:n mukaan).
9. Ainakin yksi biopsioitavissa oleva metastaattinen vaurio
10. Aivometastaasien tapauksessa potilaalla on oltava kolme tai vähemmän jäljellä olevaa aivometastaasia, joiden halkaisija on alle 1 cm ja jotka ovat oireettomia, edellyttäen, että kaikki leesiot on hoidettu riittävästi stereotaktisella sädehoidolla tai gammaveitsihoidolla. Leesioiden tulee olla stabiileja 1 kuukauden ajan TT- tai MRI-arvioinnin perusteella hoidon jälkeen, eivätkä ne saa vaatia steroideja. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaasi, ovat kelvollisia etäpesäkkeen koosta riippumatta.

11. Serologia:

    • Seronegatiivinen HIV-infektiolle (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegatiivinen hepatiitti B -infektiolle (HBs Ag, kokonaisanti-hemoglobiini C (HBc), anti-HBs). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin HBsAg-testi ja positiivinen anti-HBc-vasta-ainetesti), ovat kelvollisia, jos hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi on negatiivinen.
    • Seronegatiivinen hepatiitti C -infektiolle (anti-HCV): jos potilaalla on positiivinen anti-HCV-vasta-aine, negatiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA on hankittava potilaan rekisteröimiseksi.

12. Hematologia

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 x 10^9 solua/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tukea.
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10^9 solua/l
    • Hemoglobiini ≥ 80 g/l. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

13. Koagulaatio

    • Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (x ULN), ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ovat terapeuttisella alueella aiotun käytön rajoissa. antikoagulantit.
    • PTT tai aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT ja PTT/aPTT ovat antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.

14. Kemia:

    • Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ - 3 x ULN (myös maksametastaasien tapauksessa).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2,5 x ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-kaavan mukaan ≥ 50 ml/min.
15. Riittävä kardiovaskulaarinen toiminta, dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %
16. Riittävä hengitystoiminto pakotetulla uloshengityksen tilavuudella 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 65 % ennustettu, pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≥ yli 65 % ennustettu ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (CO) (DLCO) ≥ yli 50 % ennustettu korjattu .
17. Kun potilas saa preparatiivista hoito-ohjelmaa (NMA-kemoterapia), ≥ 21 päivää on kulunut kaikista vasta-ainehoidoista, jotka voivat vaikuttaa syövän vastaiseen immuunivasteeseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 tai anti-LAG3 vasta-ainehoito tai niiden yhdistelmä.

18. Potilaiden aikaisempien hoitojen toksisuuden on täytynyt olla NCI CTCAE 5.0:n mukaan tasolle 1 tai vähemmän, lukuun ottamatta alla kuvattuja immuunivälitteisiä toksisuuksia, kunhan ne eivät vaaranna potilaan tilaa eivätkä vaadi systeemisiä immunosuppressiivisia steroideja immunosuppressiiviset annokset, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Hiustenlähtö
    • Ihosairaudet
    • Stabiili neuropatia
    • Korvaushoitoa vaativat endokrinopatiat

    Huomautus: Muiden lääketieteellisten sairauksien osalta etukäteiskeskustelu ja sopimus päätutkijan kanssa on pakollista.

    Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuus on toipunut asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.

19. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP: seksuaalisesti kypsät naiset, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen tai joiden seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) < 40 mIU/ml (milli international) yksikköä/ml)):

    • Sopimus noudattaa pariskunnan ehkäisyohjeita seulonnasta tutkimuskuukauteen 6 saakka, jos naiset eivät saa nivolumabia; nivolumabia saavien naisten on noudatettava avioparin ehkäisyohjeita tutkimukseen osallistumisen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabi-infuusion jälkeen.
    • Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) seulonnan aikana.
20. Kokeeseen osallistuvat miehet ja heidän naispuoliset kumppaninsa: suostumus noudattamaan pariskunnan ehkäisyohjeita seulonnasta tutkimuksen kuukauteen 6 asti, jos potilaat eivät saa nivolumabia; kun potilaat saavat nivolumabia, heidän on noudatettava avioparin ehkäisyohjeita tutkimukseen osallistumisen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabi-infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Primaarinen uveaalinen melanooma.
2. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​ja/tai hoitamattomia aivometastaaseja. Potilaiden, joilla on lopullisesti hoidetut aivometastaasit, ottamista harkitaan, kun niistä on sovittu PI:n kanssa, kunhan leesiot ovat pysyviä ≥ 14 päivää ennen solunsalpaajahoidon aloittamista, uusia aivovaurioita ei esiinny eikä potilas tarvitse jatkuvaa kortikosteroidihoitoa.

3. Potilaat, joilla on aktiivinen toinen maligniteetti paitsi

   1. ei-melanooma-ihosyöpä, joka on ilmeisesti parantunut tai onnistuneesti leikattu
   2. karsinooma in situ niin kauan kuin niitä on hoidettu riittävästi. Potilailla, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, ei katsota olevan aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon loppuun, ja heidän hoitava tutkija katsoo, että heillä on ≤ 30 % uusiutumisen riski 5 vuoden kuluttua diagnoosista.
4. Aktiiviset systeemiset infektiot tai vakavat infektiot neljän viikon sisällä ennen NMA-kemoterapian aloittamista.
5. Aiemmin sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris kuuden kuukauden sisällä ilmoittautumisesta

6. Potilas, joka tarvitsee säännöllistä systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (esimerkiksi elinsiirtojen, kroonisen reumatologisen sairauden vuoksi); kaikkien immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, steroidit, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä a:ta (TNFa) estävät aineet on täytynyt lopettaa kahden viimeisen viikon aikana ennen NMA-kemoterapian aloittamista.

   Huomautus: Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai kortikosteroidien käyttö radiografisissa toimenpiteissä on sallittua.

   Huomautus: Fysiologisen kortikosteroidikorvaushoidon käyttö on sallittua.

7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta (mikä tahansa alkuperä)
8. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
9. Aiempi välitön yliherkkyysreaktio aminoglykosideille (esim. gentamysiini tai streptomysiini).
10. Osallistuminen tutkimusprojektiin, jossa käytetään säteilylähteitä, jotka ylittävät efektiivisen annoksen 5 mSv (milli-Sievert) ilman välitöntä hyötyä viimeisen 12 kuukauden aikana.
11. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
12. Tutkimukseen ei pidä ottaa koehenkilöitä, joiden epäillään, etteivät he täytä luotettavasti ehkäisyvaatimuksia.
13. Mikä tahansa vakava taustalla oleva sairaus, joka voi häiritä tutkimuslääkitystä.
14. Mikä tahansa henkinen tai muu vamma, joka voi vaarantaa tutkimuksen vaatimusten noudattamisen.
15. Potilaan osallistuminen muihin parhaillaan hoitoa saaviin tutkimuksiin. Jos potilas on seurantajaksolla, hänet voidaan ottaa mukaan, mikäli viimeisestä edellisestä hoitoannoksesta ja valmistelevasta hoidosta (NMA-kemoterapia) on kulunut vähintään 21 päivää.