TIL-ACT efter NMA-kemoterapi med IL-2 och Nivo Rescue vid metastaserande melanom (mMEL)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har lämnat ett informerat samtycke till att få TIL-ACT-behandling innan några studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av melanom.
3. Patienter med inopererbart lokalt avancerat (stadium IIIc) eller metastaserande (stadium IV) melanom som har utvecklats med minst 1 standardbehandling, inklusive men inte begränsat till kemoterapi, B-Raf proto-onkogen, serin/treoninkinas (BRAF) och Mitogen-aktiverat proteinkinas/extracellulärt signalreglerat kinas (MEK)-hämmare, anti-Cytotoxic T-lymfocyt Associated 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 ( PD-L1) eller anti-lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3) antikroppar och/eller kombinationen.

4. Patienter som tidigare har genomgått tumörresektion eller biopsi och för vilka pre-REP TILs redan är tillgängliga och tillräckliga för ytterligare REP-expansion. Följande villkor måste uppfyllas:

   • CTE GMP-tillverkningsanläggningen/sponsorrepresentanten bekräftar att adekvat pre-REP-material (i kvantitet och kvalitet) finns tillgängligt för att flytta till REP. I fall där mer än ett insamlat material är tillgängligt för en given patient, kommer CTE GMP Manufacturing facilitet (i samförstånd med sponsorn) att besluta vilket material som ska användas för ytterligare expansion.

5. Man eller kvinna i åldern ≥ 18 till ≤ 70 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Patienter >70 år kommer att utvärderas av utredaren och beslut kommer att fattas i enlighet med patientens status, efter överenskommelse med PI.
6. Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
7. Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
8. Radiologiskt mätbar och kliniskt utvärderbar sjukdom (enligt RECIST v1.1).
9. Minst en biopsierbar metastaserande lesion
10. Vid hjärnmetastaser måste patienterna ha tre eller färre kvarvarande hjärnmetastaser som är mindre än 1 cm i diameter och asymptomatiska, förutsatt att alla lesioner har behandlats adekvat med stereotaktisk strålbehandling eller gammaknivsbehandling. Lesioner ska vara stabila i 1 månad, enligt CT- eller MRI-utvärdering, efter behandling och bör inte kräva steroider. Patienter med kirurgiskt resekerade hjärnmetastaser är berättigade oberoende av metastasens storlek.

11. Serologi:

    • Seronegativ för HIV-infektion (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegativ för hepatit B-infektion (HBs Ag, totalt anti-hemoglobin C (HBc), anti-HBs). Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen HBsAg-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest) är berättigade om DNA-testet för hepatit B-virus (HBV) är negativt.
    • Seronegativ för hepatit C-infektion (anti-HCV): om en patient har positiv anti-HCV-antikropp måste ett negativt hepatit C-virus (HCV) RNA erhållas för att registrera patienten.

12. Hematologi

    • Absolut neutrofilantal ≥ 1 x 10^9 cell/L utan stöd av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF).
    • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9 celler/L
    • Hemoglobin ≥ 80 g/L. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

13. Koagulering

    • Internationell normaliseringskvot (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (x ULN) om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT och partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
    • PTT eller aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT och PTT/aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia.

14. Kemi:

    • Serumalaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤ till 3 x ULN (även vid levermetastaser).
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett totalt bilirubin ≤2,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 50 ml/min.
15. Adekvat kardiovaskulär funktion, med dokumenterad vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %
16. Tillräcklig andningsfunktion med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 65 % förutspådd, forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ än 65 % förutsagd och diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid (CO) (DLCO) ≥ än 50 % förutspådd korrigerad .
17. Vid den tidpunkt då patienten får den förberedande kuren (NMA-kemoterapi), måste ≥21 dagar ha förflutit från tidpunkten för antikroppsbehandling som kan påverka ett immunsvar mot cancer, inklusive men inte begränsat till anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 eller anti-LAG3 antikroppsterapi eller deras kombination.

18. Patienternas toxicitet från tidigare behandlingar måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre enligt NCI CTCAE 5.0, förutom immunförmedlade toxiciteter som beskrivs nedan, så länge som de inte riskerar patientens tillstånd och inte kräver systemiska immunsuppressiva steroider vid immunsuppressiva doser, inklusive men inte begränsat till:

    • Alopeci
    • Hudsjukdomar
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier som kräver ersättningsbehandling

    Obs: För andra medicinska tillstånd är föregående diskussion och överenskommelse med huvudutredaren obligatorisk.

    Obs: Patienter kan ha genomgått mindre kirurgiska ingrepp under de senaste 3 veckorna, så länge som alla toxiciteter har återhämtat sig till grad 1 eller lägre.

19. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP: sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd eller har ett serumfollikelstimulerande hormon (FSH) < 40 mIU/ml (milli internationellt enheter/ml)):

    • Överenskommelse om att följa instruktioner för preventivmedel för paret från screening fram till månad nummer 6 i studien, om kvinnor inte får nivolumab; för kvinnor som får nivolumab måste de följa instruktioner för preventivmedel för paret, under deltagande i prövningen och under de 5 månaderna efter senaste nivolumab-infusion.
    • Negativt graviditetstest (urin eller serum) under screening.
20. För män som deltar i prövningen och deras kvinnliga partner: överenskommelse om att följa instruktioner för preventivmedel för paret från screening till månad nummer 6 i studien i fall av patienter som inte får nivolumab; när patienter får nivolumab måste de följa instruktionerna för preventivmedel för paret, under deltagande i prövningen och under 7 månader efter senaste nivolumab-infusion.

Exklusions kriterier:

1. Primärt uvealt melanom.
2. Patienter med symtomatiska och/eller obehandlade hjärnmetastaser. Patienter med definitivt behandlade hjärnmetastaser kommer att övervägas för inskrivning efter överenskommelse med PI, så länge lesionerna är stabila i ≥ 14 dagar innan kemoterapin påbörjas, det finns inga nya hjärnskador och patienten behöver inte pågående kortikosteroidbehandling.

3. Patienter med en aktiv andra malignitet med undantag för

   1. icke-melanom hudcancer som uppenbarligen har botats eller framgångsrikt resekerats
   2. karcinom in situ så länge de har behandlats adekvat. Patienter som har en historia av malignitet anses inte ha en aktiv malignitet om de har avslutat behandlingen och anses av sin behandlande utredare löpa ≤ 30 % risk för återfall inom 5 år efter diagnos.
4. Aktiva systemiska infektioner eller allvarliga infektioner inom fyra veckor före början av NMA-kemoterapi.
5. Anamnes med hjärtinfarkt eller instabil angina inom sex månader efter inskrivningen

6. Patient som behöver regelbunden systemisk immunsuppressiv terapi (till exempel för organtransplantation, kronisk reumatologisk sjukdom); alla immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till steroider, mykofenolatmofetil, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor a (TNFa) måste ha avbrutits inom de senaste två veckorna innan NMA-kemoterapi påbörjas.

   Obs: Användning av inhalerade eller topikala steroider eller kortikosteroider för radiografiska ingrepp är tillåten.

   Obs: Användning av fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi är tillåten.

7. Historik av idiopatisk lungfibros eller tecken på aktiv pneumonit (vilket ursprung som helst)
8. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
9. Anamnes med omedelbar överkänslighetsreaktion mot aminoglykosider (t. gentamicin eller streptomycin).
10. Deltagande i ett forskningsprojekt som använder strålningskällor som överstiger en effektiv dos på 5mSv (milli Sievert) utan direkt nytta inom de senaste 12 månaderna.
11. Kvinnor som är gravida eller ammar på grund av behandlingens potentiellt farliga effekter på fostret eller spädbarnet.
12. Försökspersoner för vilka det finns farhågor om att de inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel bör inte registreras i studien.
13. Alla allvarliga underliggande medicinska tillstånd som kan störa studiemedicinering.
14. Varje mental eller annan funktionsnedsättning som kan äventyra efterlevnaden av studiens krav.
15. Patientdeltagande i någon annan studie som för närvarande behandlas. Om patienten befinner sig i uppföljningsperioden kan han/hon skrivas in, så länge inte mindre än 21 dagar har förflutit sedan senaste tidigare behandlingsadministrering och den förberedande regimen (NMA-kemoterapi).