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可溶性环氧化物水解酶抑制和胰岛素抵抗

2023年3月21日 更新者：James Matt Luther、Vanderbilt University Medical Center

抑制可溶性环氧化物水解酶对人体胰岛素敏感性的影响

本研究的目的是测试 GSK2256294 对可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 的抑制作用如何影响组织 sEH 活性和胰岛素敏感性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

我们将检验 GSK2256294 抑制可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 可提高胰岛素敏感性的假设，使用金标准、高胰岛素血症-正常血糖钳夹和稳定同位素稀释来评估肝糖异生。 我们将使用体积描记法评估前臂中胰岛素刺激的血管舒张，并使用对氨基马尿酸 (PAH, IND#133828) 清除率评估肾脉管系统中的胰岛素刺激血管舒张。 我们将在钳夹前后获得脂肪和肌肉组织，以评估这些组织中的胰岛素信号。

受试者随机接受 sEH 抑制剂 GSK2256294（10 毫克/天）或匹配的安慰剂治疗一周。 在药物治疗的第七天，受试者将在禁食过夜后于早上向 CRC 报告，以进行高胰岛素-正常血糖钳夹和脂肪组织活检。

在高胰岛素-正常血糖钳夹期间，胰岛素将以低剂量 (20 mU/m2/min) 输注 2 小时，以高剂量 (80 mU/m2/min) 输注 2 小时，以评估胰岛素敏感性。 将调整葡萄糖输注率 (GIR) 以将葡萄糖维持在接近 95 mg/dL。 高剂量期最后 30 分钟内的平均 GIR 将用作胰岛素敏感性的量度。

研究日结束后，受试者将接受为期七周的研究药物清除，然后接受相反药物一周。 在治疗的第七天，他们将在禁食过夜后向 CRC 报告并重复研究日方案。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

16

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt University Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

21年 至 50年 (成人)

接受健康志愿者

是的

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 男女，
  2. 年龄在 21 至 50 岁之间，并且

  3. 糖尿病前期定义为

    1. 空腹血糖 100-125 mg/dL，或
    2. 两小时血糖 140-199 mg/dL，或
    3. 糖化血红蛋白 5.7-6.4%
  4. BMI ≥ 30 kg/m2，含

  5. 对于女性受试者，必须满足以下条件：

    1. 至少一年的绝经后状态，或
    2. 手术绝育后状态，或
    3. 如果有生育能力，充分利用节育措施并愿意在药物治疗前和每个研究日接受血清 β-hcg 检测。

排除标准：

  1. 1 型或 2 型糖尿病，定义为空腹血糖为 126 mg/dL 或更高，两小时血糖为 200 mg/dL 或更高，HbA1c >6.4%，或使用抗糖尿病药物
  2. 在过去六个月内参加过减肥计划或在过去六个月内体重增加或减少超过 2 公斤的受试者
  3. 顽固性高血压，定义为需要服用三种以上的抗高血压药（包括利尿剂）以达到控制的高血压
  4. 螺内酯用途
  5. 怀孕或哺乳
  6. 有无吸烟史
  7. 任何癌症病史，包括皮肤癌、任何癌前病变病史、PSA 异常或未按照美国癌症协会癌症早期检测指南进行筛查
  8. 入组前 6 个月内发生心肌梗塞等心血管疾病、出现心绞痛、严重心律失常、充血性心力衰竭（左心室肥大可接受）、深静脉血栓形成、肺栓塞、二度或三度心脏传导阻滞、二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄或肥厚性心肌病
  9. 筛查心电图 (QTc) 的校正 QT 间期异常。
  10. 抗凝剂治疗
  11. 脑出血、中风或短暂性脑缺血发作等严重神经系统疾病史
  12. 免疫学或血液学疾病的病史或存在
  13. 需要定期使用吸入器的哮喘诊断
  14. 临床上显着的胃肠道损伤可能会影响药物吸收
  15. 肝功能受损（天冬氨酸氨基转氨酶 [AST] 和/或丙氨酸氨基转氨酶 [ALT] >3.0 x 正常范围上限）
  16. 消化道出血史
  17. 估计肾小球滤过率 (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 或白蛋白与肌酐比值 (UACR) >300µg/mg，其中 eGFR 由四变量肾脏疾病饮食修正 (MDRD) 方程确定，其中血清肌酐以 mg/dL 表示，年龄以年：eGFR (mL/min/1.73m2)=186 • Scr-1.154 • 年龄0.203 • （1.212 如果是黑人） • （0.742 如果是女性）
  18. 血细胞比容 <35%
  19. 任何需要定期服药的潜在或急性疾病，这些疾病可能对受试者构成威胁或使方案的实施或研究结果的解释变得困难
  20. 慢性全身性糖皮质激素治疗
  21. 用锂盐处理
  22. 酒精或药物滥用史
  23. 在研究前一个月用任何研究药物治疗
  24. 使受试者无法理解研究的性质、范围和可能的后果的精神状况
  25. 无法遵守方案，例如，不合作的态度，无法返回进行后续访问，以及完成研究的可能性不大

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：安慰剂然后 GSK2256294
受试者将每天口服安慰剂口服胶囊，持续 7 天，然后七周清除，然后每天口服 GSK2256294，持续 7 天。
药品：GSK2256294
每天口服药物，持续 7 天。
其他名称：
  • GSK2256294 10mg 口服胶囊
药品：安慰剂口服胶囊
每天口服安慰剂，持续 7 天。
其他名称：
  • 安慰剂
实验性的：GSK2256294 然后是安慰剂
受试者将每天口服 GSK2256294，持续 7 天，然后七周冲洗，然后每天口服安慰剂口服胶囊，持续 7 天。
药品：GSK2256294
每天口服药物，持续 7 天。
其他名称：
  • GSK2256294 10mg 口服胶囊
药品：安慰剂口服胶囊
每天口服安慰剂，持续 7 天。
其他名称：
  • 安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
胰岛素敏感性
大体时间：第 7 天
高胰岛素-正常血糖钳测定的胰岛素敏感性作为高剂量胰岛素输注期间每无脂肪质量 (FFM) 的葡萄糖输注率 (GIR)
第 7 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
前臂血流 (FBF)
大体时间：第 7 天
胰岛素刺激的前臂血流量由应变计体积描记法确定
第 7 天
组织中的胰岛素信号
大体时间：第 7 天
胰岛素刺激脂肪和肌肉组织样本中磷酸化的 AKT 与总 AKT 的比率 (pAKT/AKT)。 AKT 是一种胰岛素敏感的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶 B。
第 7 天
血压
大体时间：第 7 天
通过无创肱动脉血压测量（收缩压，SBP；舒张压，DBP）确定
第 7 天
肾血浆流量 (RPF)
大体时间：第 7 天
通过 PAH 输注确定的肾血浆流量，ml/min/每 1.73 m^2 体表面积
第 7 天

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
可溶性环氧化物水解酶活性
大体时间：第 7 天
通过血浆中 14,15-DHET 转化率测量的可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 活性
第 7 天
血浆总环氧二十碳三烯酸 (EET)
大体时间：第 7 天
血浆中的总环氧二十碳三烯酸
第 7 天
血浆 IL-6
大体时间：第 7 天
血浆细胞因子白细胞介素 6 (IL-6)
第 7 天
血浆血管内皮生长因子
大体时间：第 7 天
血浆血管内皮生长因子 (VEGF)
第 7 天
脂肪组织总环氧二十碳三烯酸 (EET)
大体时间：第 7 天
脂肪组织中的总环氧二十碳三烯酸（pmol/mg 组织）
第 7 天
组织中的可溶性环氧化物水解酶活性
大体时间：第 7 天
可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 活性通过脂肪和肌肉中的 14,15-DHET 转化率测量，每毫克组织
第 7 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Vanderbilt University Medical Center

合作者

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
National Institutes of Health (NIH)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年5月17日

初级完成 (实际的)

2021年11月18日

研究完成 (实际的)

2021年11月18日

研究注册日期

首次提交

2018年3月27日

首先提交符合 QC 标准的

2018年3月27日

首次发布 (实际的)

2018年4月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年3月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年3月21日

最后验证

2023年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 170468
  • 5R01DK117875 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

可应要求提供。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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