安罗替尼联合吉非替尼的I期研究

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且依从性良好，同意接受疾病进展和不良事件的随访。
• 组织学或细胞学证实为晚期或转移性 NSCLC III 期或 IV 期疾病的患者。（对于 复发患者、辅助化疗、新辅助化疗或新辅助化疗加辅助评估是否合格，最后一次治疗时间必须在入组前6个月以上）
• 经分子检测证实的表皮生长因子受体（EGFR）突变（包括但不限于20外显子、19外显子缺失和L858R）接受体外病理检查（包括病理或血液检查结果）
• 患者未接受过系统治疗，包括化疗和EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）
• 近三个月内至少有一处靶病灶尚未接受放疗，可通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）至少在一个方向上准确测量（需记录最大直径） )，包括常规CT≥20mm或螺旋CT≥10mm。
• 预期寿命≥3个月。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态的表现状态为 0 或 2。
• 具有正常的骨髓、肝、肾和凝血功能：
• 血常规检查需规范（14天内无输血及血液制品，无g-csf等造血刺激因子校正）
• 血红蛋白（HB）≥90 g/L
• 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
• 血小板计数（PLT）≥80×109/L
• A 总胆红素 (TBil) ≤1.5 正常上限 (UNL)
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALAT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT) ≤2.5 UNL，如果发生肝转移，ALAT 和 ASAT ≤5 UNL
• 肌酐 (Cr) ≤1.5 UNL；肌酐清除率 ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault)
• 多普勒超声心动图：左心室射血分数 (LVEF) 低于正常值 (50%)
• 有生育能力的女性受试者必须同意在服用第一剂阿帕替尼前 1 周开始使用避孕措施，直至停用研究药物后 8 周。 男性受试者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 8 周采取避孕措施。

排除标准：

• 小细胞肺癌（包括NSCLC的小细胞肺癌混合物）。
• 影像学（CT或MRI）显示肿瘤血管有5mm或更小，或中央肿瘤累及心血管；或明显的肺空洞或坏死性肿瘤。
• 患者有恶性肿瘤病史。 基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌患者，已接受可能的治愈性治疗，且自治疗开始后 5 年内未发生任何疾病复发。
• 需要同步治疗的其他活动性恶性肿瘤患者
• 既往全身抗肿瘤治疗后未恢复至1级或以下的患者（脱发除外）
• 脑或中枢神经系统转移患者，包括软脑膜病，或CT/MRI检查发现脑或软脑膜病）（完成随机治疗前14天，脑转移患者症状稳定可入组，但需经脑MRI、CT或静脉造影证实无脑出血症状）
• 无法控制的高血压（收缩压或更高 140 毫米汞柱或舒张压或更高 90 毫米汞柱，尽管最好的药物治疗）
• 重大心脏病定义为：II 级或更严重的心肌梗塞、不稳定的心律失常（包括校正后的 QT 间期 (QTc)，男性或大于 450 毫秒，女性或大于 470 毫秒）；纽约心脏协会（NYHA）II级或以上心功能障碍，或超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）低于50%
• II 级或更严重的周围神经病变患者，外伤除外
• 凝血异常（INR>1.5或凝血酶原时间（PT）>正常上限（ULN）+4秒或APTT（活化部分凝血活酶时间）ULN>1.5，有出血倾向或溶栓抗凝治疗。

注：在凝血酶原时间（PT）国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许给予小剂量肝素（成人每日剂量为06000～12000U）或小剂量阿司匹林（100mg每日剂量或更少），用于预防目的

• 尿常规显示尿蛋白≥++，或24小时内尿蛋白量≥1.0g
• 呼吸综合征患者（2级以上呼吸困难），浆膜腔积液需手术治疗（包括胸膜2级以上伴呼吸窘迫缺氧，需气管插管或胸膜固定术治疗，2级重度腹水需手术治疗有创治疗，2级心包并影响生理功能）
• 严重感染的患者，需要接受全身抗生素治疗。（ 2级以上感染需静脉抗菌治疗）；失代偿性糖尿病或其他大剂量糖皮质激素治疗禁忌症）
• 活动性或慢性丙型肝炎和/或乙型肝炎病毒 (HBV) 感染
• 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等
• 随机前 4 周内接受过大手术或严重外伤、骨折或溃疡
• 患者入组前4周内或研究期间准备接受全身抗肿瘤治疗或随机分组前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验，包括细胞毒治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗（或接受丝裂霉素C）实验性药物治疗前6周）。分组前4周内进行过野放疗（ef-rt）或分组前2周内进行有限野放疗，以评估肿瘤病灶
• 随机前 6 周内体重严重下降 (> 10%)
• 随机前3个月内有有临床意义的咯血（每天咯血超过50毫升；或有明显临床意义的出血症状或有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性溃疡、基线期++及以上的大便潜血或血管炎） ， ETC。
• 随机前12个月内有静脉血栓栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞等。
• 有精神吸毒史无法治愈或有精神障碍的患者
• 接受安罗替尼或吉非替尼治疗有任何禁忌症
• 对造影剂、安罗替尼和/或实验药物赋形剂有过敏反应
• 对造影剂有过敏反应
• 研究者认为，患有任何其他医疗状况或原因的患者会使患者不稳定，无法参加临床试验。