Estudio Fase I de la Combinación de Anlotinib con Gefitinib

Criterios de inclusión:

• Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y Con buen cumplimiento y estar de acuerdo en aceptar el seguimiento de la progresión de la enfermedad y los eventos adversos.
• Pacientes con confirmación histológica o citológica de NSCLC avanzado o metastásico con enfermedad en estadio III o IV.（Para Se evaluó la elegibilidad de pacientes recurrentes, quimioterapia adyuvante, quimioterapia neoadyuvante o quimioterapia neoadyuvante más adyuvante, y el último tiempo de tratamiento debe ser más de 6 meses antes de la inscripción）
• Mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) confirmadas por detección molecular (incluidos, entre otros, 20 exón, 19 exón deleción y L858R) Se aceptó el examen patológico externo (incluidos los resultados patológicos o de análisis de sangre)
• Los pacientes no han recibido un tratamiento sistemático, incluida la quimioterapia y los EGFR-TKI (inhibidores de la tirosina quinasa).
• Hubo al menos una lesión objetivo en los últimos tres meses que aún no ha aceptado la radioterapia, y podría registrarse mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) midiendo con precisión al menos en una dirección (se debe registrar el diámetro máximo ), incluyendo TC convencional ≥ 20 mm o TC espiral ≥ 10 mm.
• Esperanza de vida ≥3 meses.
• Tener un estado funcional de 0 o 2 en el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Con función normal de la médula, el hígado, los riñones y la coagulación:
• El examen de sangre de rutina debe ser estándar (sin transfusión de sangre y productos sanguíneos dentro de los 14 días, sin g-csf y otra corrección del factor estimulante hematopoyético)
• Hemoglobina（HB）≥90 g/L
• Un recuento de neutrófilos de （ANC）≥1.5×109/L
• Un recuento de plaquetas de （PLT）≥80×109/L
• A Bilirrubina total (TBil) de ≤1,5 ​​límite superior normal (UNL)
• Una alanina aminotransferasa (ALAT) y una aspartato aminotransferasa (ASAT) de ≤2,5 UNL, en caso de metástasis hepática ALAT y ASAT≤5 UNL
• Una creatinina (Cr) de ≤1,5 ​​UNL; tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Ecocardiografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) más baja de lo normal (50%)
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas desde 1 semana antes de la administración de la primera dosis de apatinib hasta 8 semanas después de suspender el fármaco del estudio. Los sujetos masculinos deben aceptar usar medidas anticonceptivas durante el estudio y 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (incluye una mezcla de cáncer de pulmón de células pequeñas de NSCLC).
• La iconografía (CT o MRI) muestra que los vasos del tumor tienen 5 mm o menos, o afectación cardiovascular por el tumor central; O un pulmón vacío evidente o un tumor necrótico.
• Los pacientes tienen antecedentes de tumores malignos. Pacientes con carcinoma basocelular, cáncer superficial de vejiga, carcinoma epidermoide de piel o cáncer de cérvix in situ que hayan sido sometidos a un posible tratamiento curativo y que no hayan sufrido recidiva de la enfermedad en los 5 años siguientes al inicio del tratamiento.
• Pacientes con otros tumores malignos activos que requieren tratamiento concurrente
• Pacientes que no se han recuperado a un grado 1 o inferior después de una terapia antitumoral sistémica anterior (excepto alopecia)
• Los pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central, incluida la enfermedad leptomeníngea, o el examen por TC/IRM reveló enfermedad cerebral o leptomeníngea） (14 días antes de que se haya completado el tratamiento aleatorio y los síntomas de los pacientes con metástasis cerebrales estables pueden entrar en el grupo, pero necesidad de resonancia magnética cerebral, tomografía computarizada o angiografía venosa confirmada como sin síntomas de hemorragia cerebral)
• Hipertensos incontrolables (presión arterial sistólica o mayor de 140 mmHg o presión arterial diastólica o mayor de 90 mmHg, a pesar del mejor tratamiento farmacológico)
• Enfermedad cardíaca significativa definida como: infarto de miocardio de grado II o mayor, arritmia inestable (incluido el período del intervalo QT corregido (QTc) entre hombres o más 450 ms, mujeres o más 470 ms); Disfunción cardíaca de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), o una ecocardiografía que revele una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 %
• Pacientes con neuropatía periférica grado II o mayor, excepto por traumatismo
• Coagulación anormal (INR > 1,5 o tiempo de protrombina (TP) >Límite superior de la normalidad (LSN)+ 4 segundos o APTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) LSN > 1,5, con tendencia al sangrado o ser tratado con trombólisis y anticoagulación.

Nota: bajo la premisa de la razón internacional normalizada (INR) del tiempo de protrombina (PT) menor o igual a 1.5, permita administrar heparina en dosis bajas (la dosis diaria para adultos es de 06000 ~ 12000 U) o aspirina en dosis bajas (100 mg dosis diaria o menos), con fines profilácticos

• Las rutinas de orina muestran proteína en orina ≥ ++, o cantidad de proteína en orina ≥ 1,0 g durante 24 horas
• Pacientes con síndrome respiratorio (dificultad para respirar de nivel 2 o superior), derrame de cavidades serosas que necesitan tratamiento quirúrgico (incluyendo pleural de nivel 2 o superior con dificultad respiratoria y anoxia, necesidad de intubación o tratamiento con pleurodesis, ascitis severa de nivel 2 que necesitan cirugía tratamiento invasivo, pericárdico de nivel 2 y afecta la función fisiológica)
• Pacientes con infecciones graves y que necesitan recibir tratamiento antibiótico sistémico.（ la infección de grado 2 o superior y que requiere tratamiento antibacteriano intravenoso）;Diabetes descompensada u otra contraindicación con tratamiento con dosis altas de glucocorticoides）
• Infección activa o crónica por hepatitis c y/o virus de la hepatitis B (VHB)
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Tiene un factor obvio que influye en la absorción oral de medicamentos, como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.
• Ha recibido cirugía mayor o lesión traumática severa, fracturas o úlcera Dentro de las 4 semanas antes Aleatorio
• Los pacientes han participado en otros ensayos clínicos de fármacos antitumorales Dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o preparación para recibir tratamiento antitumoral sistémico durante el estudio o Dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluida la terapia celular citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia (o recibir mitomicina C Dentro seis semanas antes de tomar la terapia farmacológica experimental). La radioterapia de campo extendido (ef-rt) se llevó a cabo dentro de las 4 semanas antes de la agrupación o la radioterapia de campo limitado se llevó a cabo dentro de las 2 semanas antes de la agrupación para evaluar las lesiones tumorales.
• Pérdida de peso severa (> 10%) Dentro de las 6 semanas anteriores Aleatorio
• Tiene hemoptisis clínicamente significativa Dentro de los 3 meses anteriores Aleatorio (hemoptisis diaria de más de 50 ml; O significancia clínica significativa de síntomas hemorrágicos o tiene tendencia hemorrágica definida, como hemorragia gastrointestinal, úlceras sangrantes, período de referencia ++ y superior de sangre oculta en heces o vasculitis , etc.
• Tiene eventos de tromboembolismo venoso Dentro de los 12 meses anteriores al azar, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, etc.
• Pacientes que tienen antecedentes de abuso mental de drogas y no se pueden curar o tienen trastornos mentales
• Existen contraindicaciones para recibir tratamiento con anlotinib o gefitinib
• Hay una reacción alérgica a los medios de contraste, anlotinib y/o excipiente del fármaco experimental
• Hay reacción alérgica al agente de contraste.
• Pacientes con cualquier otra condición médica o motivo que, a juicio del investigador, haga que el paciente sea inestable para participar en un ensayo clínico.