Studio di fase I sulla combinazione di Anlotinib con Gefitinib

Criterio di inclusione:

• Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato e con buona compliance e accettare di accettare il follow-up della progressione della malattia e degli eventi avversi.
• Pazienti con conferma istologica o citologica di NSCLC avanzato o metastatico con malattia in stadio III o IV.（Per pazienti ricorrenti, chemioterapia adiuvante, chemioterapia neoadiuvante o chemioterapia neoadiuvante più adiuvante sono stati valutati per l'idoneità e l'ultimo periodo di trattamento deve essere superiore a 6 mesi prima dell'arruolamento）
• Le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono state confermate mediante rilevamento molecolare (inclusi, ma non limitati a, 20 esoni, delezione di 19 esoni e L858R) è stato accettato l'esame patologico esterno (compresi i risultati patologici o degli esami del sangue)
• I pazienti non hanno ricevuto un trattamento sistematico, inclusa la chemioterapia e gli EGFR-TKI (inibitori della tirosina chinasi)
• C'è stata almeno una lesione bersaglio negli ultimi tre mesi non ha ancora accettato la radioterapia e potrebbe essere registrata mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) misurando accuratamente almeno in una direzione (il diametro massimo deve essere registrato ), compresa la TC convenzionale ≥20 mm o la TC spirale ≥10 mm.
• Aspettativa di vita ≥3 mesi.
• Avere un performance status di 0 o 2 sul Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Con normale funzione midollare, epatica, renale e della coagulazione:
• L'esame di routine del sangue deve essere standard (nessuna trasfusione di sangue e prodotti sanguigni entro 14 giorni, nessuna correzione di g-csf e altri fattori stimolanti ematopoietici)
• Emoglobina (HB) ≥90 g/L
• Una conta dei neutrofili di （ANC）≥1,5×109/L
• Una conta piastrinica di （PLT）≥80×109/L
• A Bilirubina totale (TBil) di ≤1,5 ​​limite normale superiore (UNL)
• Un'alanina aminotransferasi (ALAT) e un'aspartato aminotransferasi (ASAT) di ≤2,5 UNL, in caso di metastasi epatiche ALAT e ASAT≤5 UNL
• Una creatinina (Cr) di ≤1,5 ​​UNL; un tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Ecocardiografia Doppler: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è inferiore al normale (50%)
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a partire da 1 settimana prima della somministrazione della prima dose di apatinib fino a 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare misure contraccettive durante lo studio e 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule (include la miscela di carcinoma polmonare a piccole cellule di NSCLC).
• L'iconografia (TC o RM) mostra che i vasi tumorali hanno 5 mm o meno, o interessamento cardiovascolare da parte del tumore centrale; O evidente tumore polmonare vuoto o necrotico.
• I pazienti hanno una storia di tumori maligni. Pazienti con carcinoma basocellulare, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma cervicale in situ che hanno subito un possibile trattamento curativo e non hanno avuto alcuna recidiva della malattia entro 5 anni dall'inizio del trattamento.
• Pazienti con altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento concomitante
• Pazienti che non sono guariti al grado 1 o inferiore dopo una precedente terapia antitumorale sistemica (tranne l'alopecia)
• Pazienti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale, inclusa la malattia leptomeningea, o l'esame TC/MRI ha rivelato malattia cerebrale o leptomeningea） (14 giorni prima che il trattamento casuale sia stato completato e i sintomi dei pazienti con metastasi cerebrali da stabili possono essere inclusi nel gruppo, ma necessità di risonanza magnetica cerebrale, TC o angiografia venosa confermata come senza sintomi di emorragia cerebrale)
• Ipertensivo incontrollabile (pressione arteriosa sistolica o superiore a 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica o superiore a 90 mmHg, nonostante il miglior trattamento farmacologico)
• Malattia cardiaca significativa definita come: infarto del miocardio di grado II o superiore, aritmia instabile (compreso l'intervallo QT corretto (QTc) periodo tra maschi o superiore a 450 ms, femminile o superiore a 470 ms); Disfunzione cardiaca di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o l'ecocardiografia rivela la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%
• Pazienti con neuropatia periferica di grado II o superiore, eccetto a causa di traumi
• Coagulazione anormale (INR > 1,5 o tempo di protrombina (PT) > Limite superiore della norma (ULN) + 4 secondi o APTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) ULN > 1,5, con tendenza al sanguinamento o trattamento con trombolisi e anticoagulanti.

Nota: sotto la premessa del rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina (PT) inferiore o uguale a 1,5, consentire la somministrazione di eparina a basso dosaggio (la dose giornaliera per adulti è 06000 ~ 12000 U) o aspirina a basso dosaggio (100 mg dose giornaliera o inferiore), a scopo profilattico

• Le routine urinarie mostrano proteine ​​urinarie ≥ ++ o quantità di proteine ​​urinarie ≥ 1,0 g nelle 24 ore
• Pazienti con sindrome respiratoria (difficoltà respiratoria di livello 2 o superiore), versamento sieroso della cavità che necessita di trattamento chirurgico (incluso pleurico di livello 2 o superiore con distress respiratorio e anossia, necessità di intubazione o trattamento di pleurodesi, ascite grave di livello 2 che necessita di intervento chirurgico trattamento invasivo, pericardio di livello 2 e compromissione della funzione fisiologica)
• Pazienti con infezioni gravi e che necessitano di un trattamento antibiotico sistemico.（ l'infezione di grado 2 o superiore e che richiede una terapia antibatterica per via endovenosa）; diabete scompensato o altra controindicazione con terapia con glucocorticoidi ad alte dosi）
• Infezione attiva o cronica da epatite c e/o virus dell'epatite B (HBV).
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Ha un ovvio fattore che influenza l'assorbimento orale del farmaco, come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica e l'ostruzione intestinale, ecc
• Ha subito un intervento chirurgico importante o una grave lesione traumatica, fratture o ulcera Entro 4 settimane prima del Random
• Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici con farmaci antitumorali Entro 4 settimane prima dell'arruolamento o si preparano a ricevere un trattamento antitumorale sistemico durante lo studio o Entro 4 settimane prima della randomizzazione, inclusa terapia citotossica cellulare, inibitori della trasduzione del segnale, terapia immunitaria (o che ricevono mitomicina C Entro sei settimane prima di assumere la terapia farmacologica sperimentale). La radioterapia a campo esteso (ef-rt) è stata effettuata entro 4 settimane prima del raggruppamento o la radioterapia a campo limitato è stata effettuata entro 2 settimane prima del raggruppamento per valutare le lesioni tumorali
• Grave perdita di peso (> 10%) Entro 6 settimane prima del Random
• Ha emottisi clinicamente significativa Entro 3 mesi prima Casuale (emottisi giornaliera superiore a 50 ml; o significato clinico significativo di sintomi di sanguinamento o tendenza al sanguinamento definita, come sanguinamento gastrointestinale, ulcere sanguinanti, periodo basale + + e superiore di sangue occulto nelle feci o vasculite , eccetera.
• Ha eventi di tromboembolia venosa Entro 12 mesi prima di Casuale, come incidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, ecc.
• Pazienti che hanno una storia di abuso di droghe mentali e non possono essere curati o hanno disturbi mentali
• Esistono controindicazioni al trattamento con anlotinib o gefitinib
• Sono presenti reazioni allergiche ai mezzi di contrasto, anlotinib e/o eccipienti del farmaco sperimentale
• Ci sono reazioni allergiche all'agente di contrasto
• Pazienti con qualsiasi altra condizione medica o motivo, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono il paziente instabile per partecipare a una sperimentazione clinica.