Фаза I исследования комбинации анлотиниба с гефитинибом

Критерии включения:

• Быть ≥18 лет на день подписания информированного согласия и с хорошим соблюдением и согласиться принять последующее наблюдение за прогрессированием заболевания и нежелательными явлениями.
• Пациенты с гистологическим или цитологическим подтверждением распространенного или метастатического НМРЛ на стадии III или IV. (Для рецидивирующие пациенты, адъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиотерапия или неоадъювантная химиотерапия плюс адъювант были оценены на предмет приемлемости, а время последнего лечения должно быть более 6 месяцев до регистрации)
• Мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), подтвержденные молекулярным обнаружением (включая, помимо прочего, делецию 20 экзонов, делецию 19 экзонов и L858R), было принято внешнее патологическое исследование (включая результаты патологического исследования или анализа крови)
• Пациенты не получали систематического лечения, включая химиотерапию и ИТК EGFR (ингибиторы тирозинкиназы).
• За последние три месяца было по крайней мере одно целевое поражение, которое еще не приняло лучевую терапию, и его можно было зарегистрировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) с точным измерением по крайней мере в одном направлении (необходимо зарегистрировать максимальный диаметр ), в том числе обычная КТ ≥20 мм или спиральная КТ ≥10 мм.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Иметь статус эффективности 0 или 2 в статусе эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• С нормальной функцией костного мозга, печени, почек и коагуляции:
• Рутинное исследование крови должно быть стандартным (без переливания крови и препаратов крови в течение 14 дней, без коррекции Г-КСФ и других гемопоэтических стимулирующих факторов)
• Гемоглобин (HB) ≥90 г/л
• Количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109 / л.
• Количество тромбоцитов (PLT) ≥80×109/л
• Общий билирубин (TBil) ≤1,5 ​​верхней границы нормы (UNL)
• Аланинаминотрансфераза (АЛАТ) и аспартатаминотрансфераза (АСАТ) ≤2,5 UNL, при метастазах в печень ALAT и ASAT≤5 UNL
• креатинин (Cr) ≤1,5 ​​UNL; скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (Cockcroft-Gault)
• Допплерэхокардиография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы (50%).
• Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование мер контрацепции, начиная с 1 недели до введения первой дозы апатиниба и до 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование мер контрацепции во время исследования и через 8 недель после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Мелкоклеточный рак легкого (включая смесь мелкоклеточного рака легкого с НМРЛ).
• Иконография (КТ или МРТ) показывает, что сосуды опухоли имеют диаметр 5 мм и менее или поражение сердечно-сосудистой системы центральной опухолью; Или очевидное пустое легкое или некротическая опухоль.
• У больных в анамнезе злокачественные опухоли. Пациенты с базально-клеточным раком, поверхностным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, которые прошли возможное лечебное лечение и у которых не было рецидивов заболевания в течение 5 лет с начала лечения.
• Пациенты с другими активными злокачественными опухолями, требующими одновременного лечения
• Пациенты, которые не восстановились до степени 1 или ниже после предшествующей системной противоопухолевой терапии (за исключением алопеции)
• Пациенты с метастазами в головной мозг или центральную нервную систему, включая лептоменингеальное заболевание, или при КТ/МРТ выявлено поражение головного мозга или лептоменингеального заболевания） (за 14 дней до завершения случайного лечения и симптомы пациентов с метастазами в головной мозг из стабильного состояния могут быть включены в группу, но необходимость МРТ головного мозга, КТ или ангиографии вен, подтвержденных отсутствием признаков кровоизлияния в мозг)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление или выше 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление или выше 90 мм рт.ст., несмотря на лучшее медикаментозное лечение)
• Серьезное сердечное заболевание, определяемое как: инфаркт миокарда II или более высокой степени, нестабильная аритмия (включая период скорректированного интервала QT (QTc) между мужчинами или более 450 мс, женщинами или более 470 мс); Дисфункция сердца II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или Эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 50%
• Пациенты с периферической невропатией II степени или выше, за исключением травм.
• Аномальная коагуляция (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > Верхний предел нормы (ВГН) + 4 секунды или АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) ВГН > 1,5, с тенденцией к кровотечению или лечение тромболизисом и антикоагулянтами.

Примечание: при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени (ПВ) меньше или равно 1,5, разрешается вводить низкие дозы гепарина (суточная доза для взрослых составляет 06000 ~ 12000 ЕД) или низкие дозы аспирина (100 мг). суточная доза или меньше), в профилактических целях

• Процедуры анализа мочи показывают белок мочи ≥ ++ или количество белка мочи ≥ 1,0 г в течение 24 часов.
• Пациенты с респираторным синдромом (затрудненное дыхание 2 степени и выше), серозно-полостным выпотом требуют хирургического лечения (в т.ч. плевральные 2 степени и выше с дыхательной недостаточностью и аноксией, необходимость интубации или лечения плевродеза, выраженный асцит 2 степени требуют хирургического лечения инвазивное лечение, перикард 2 уровня и влияет на физиологическую функцию)
• Пациенты с тяжелыми инфекциями, нуждающиеся в системном лечении антибиотиками.（ инфекция 2 степени или выше, требующая внутривенной антибактериальной терапии; декомпенсированный сахарный диабет или другие противопоказания к терапии высокими дозами глюкокортикоидов)
• Инфекция активного или хронического гепатита С и/или вируса гепатита В (ВГВ)
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Имеет очевидный фактор, влияющий на всасывание пероральных препаратов, например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.
• Перенес серьезную операцию или тяжелую травму, перелом или язву В течение 4 недель до Случайной
• Пациенты участвовали в клинических исследованиях других противоопухолевых препаратов В течение 4 недель до включения или готовились к получению системного противоопухолевого лечения во время исследования или В течение 4 недель до рандомизации, включая цитостатическую терапию клеточными препаратами, ингибиторами сигнальной трансдукции, иммунотерапию (или прием митомицина С в течение за шесть недель до начала экспериментальной лекарственной терапии). Лучевая терапия с расширенным полем (EF-RT) проводилась в течение 4 недель до группировки или лучевая терапия с ограниченным полем проводилась в течение 2 недель до группировки для оценки опухолевых поражений.
• Сильная потеря веса (> 10%) В течение 6 недель до
• Имеет клинически значимое кровохарканье В течение 3 месяцев до Случайное (ежедневное кровохарканье более 50 мл; Или значительное клиническое значение симптомов кровотечения или имеет определенную склонность к кровотечению, например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащие язвы, исходный период + + и выше скрытой крови в кале или васкулит , и т. д.
• Наличие венозных тромбоэмболий в течение 12 месяцев до рандомизации, таких как нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия и др.
• Пациенты, которые в анамнезе злоупотребляли психоактивными веществами и не могут быть вылечены или имеют психические расстройства.
• Имеются противопоказания к лечению анлотинибом или гефитинибом.
• Имеются аллергические реакции на контрастные вещества, анлотиниб и/или вспомогательное вещество экспериментального препарата.
• Аллергическая реакция на контрастное вещество
• Пациенты с любым другим заболеванием или причиной, по мнению исследователя, делают пациента нестабильным для участия в клиническом исследовании.