Estudo de Fase I da Combinação de Anlotinibe com Gefitinibe

Critério de inclusão:

• Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e Com boa adesão e concordar em aceitar o acompanhamento da progressão da doença e eventos adversos.
• Pacientes com confirmação histológica ou citológica de NSCLC avançado ou metastático com doença em estágio III ou IV.（Para pacientes recorrentes, quimioterapia adjuvante, quimioterapia neoadjuvante ou quimioterapia neoadjuvante mais adjuvante foram avaliados quanto à elegibilidade, e o último tempo de tratamento deve ser superior a 6 meses antes da inscrição）
• Mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confirmadas por detecção molecular (incluindo, mas não limitado a, 20 exon, 19 deleção de exon e L858R) exame patológico externo foi aceito (incluindo resultados patológicos ou de exames de sangue)
• Os pacientes não receberam tratamento sistemático，incluindo quimioterapia e EGFR-TKIs（inibidores de tirosina quinase）
• Houve pelo menos uma lesão-alvo nos últimos três meses ainda não aceitou a radioterapia e pode ser registrada por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) medindo com precisão pelo menos em uma direção (o diâmetro máximo precisa ser registrado ), incluindo TC convencional ≥20 mm ou TC espiral ≥10 mm.
• Expectativa de vida ≥3 meses.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 2 no status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Com medula normal, fígado, função renal e de coagulação:
• O exame de sangue de rotina deve ser padrão (sem transfusão de sangue e hemoderivados em 14 dias, sem correção de g-csf e outros fatores estimulantes hematopoiéticos)
• Hemoglobina（HB）≥90 g/L
• Uma contagem de neutrófilos de （ANC）≥1,5×109/L
• Uma contagem de plaquetas de （PLT）≥80×109/L
• Uma bilirrubina total (TBil) de ≤1,5 ​​limitação normal superior (UNL)
• Uma alanina aminotransferase (ALAT) e uma aspartato aminotransferase (ASAT) de ≤2,5 UNL, em caso de metástase hepática ALAT e ASAT≤5 UNL
• Uma creatinina (Cr) de ≤1,5 ​​UNL; uma taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault)
• Ecocardiografia Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do normal (50%)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas começando 1 semana antes da administração da primeira dose de apatinibe até 8 semanas após a descontinuação do medicamento em estudo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar medidas contraceptivas durante o estudo e 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Câncer de pulmão de pequenas células (inclui a mistura de câncer de pulmão de pequenas células de NSCLC).
• A iconografia (TC ou RM) mostra que os vasos tumorais têm 5 mm ou menos, ou Envolvimento cardiovascular por tumor central; Ou pulmão óbvio vazio ou tumor necrótico.
• Os pacientes têm um histórico de tumores malignos. Pacientes com carcinoma basocelular, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que tenham sido submetidos a tratamento curativo possível e não tenham sofrido recorrência da doença dentro de 5 anos desde o início do tratamento.
• Pacientes com outros tumores malignos ativos que requerem tratamento concomitante
• Pacientes que não se recuperaram para grau 1 ou abaixo após terapia antitumoral sistêmica anterior (exceto alopecia)
• Pacientes com metástases cerebrais ou do sistema nervoso central, incluindo doença leptomeníngea, ou exames de TC/RM revelaram doença cerebral ou leptomeníngea） (14 dias antes do término do tratamento aleatório e os sintomas de pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​podem entrar no grupo, mas necessidade de ressonância magnética cerebral, tomografia computadorizada ou angiografia venosa confirmada como sem sintomas de hemorragia cerebral)
• Hipertenso incontrolável (pressão arterial sistólica ou superior a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ou superior a 90 mmHg, apesar do melhor tratamento medicamentoso)
• Doença cardíaca significativa definida como: infarto do miocárdio de grau II ou superior, arritmia instável (incluindo intervalo QT corrigido (QTc) período entre masculino ou superior a 450 ms, feminino ou superior a 470 ms); Disfunção cardíaca grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou ecocardiografia revela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50%
• Pacientes com neuropatia periférica grau II ou maior, exceto devido a trauma
• Coagulação anormal (INR > 1,5 ou tempo de protrombina (PT) > Limite Superior do Normal (LSN)+ 4 segundos ou APTT（tempo de tromboplastina parcial ativada） LSN > 1,5, com tendência a sangramento ou ser tratado com trombólise e anticoagulação.

Nota: sob a premissa da relação normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina (PT) menor ou igual a 1,5, permitir a administração de heparina em baixa dose (a dose diária adulta é 06000 ~ 12000 U) ou aspirina em baixa dose (100 mg dose diária ou menos), para fins profiláticos

• As rotinas de urina mostram proteína na urina ≥ ++ ou quantidade de proteína na urina ≥ 1,0 g durante 24 horas
• Pacientes com síndrome respiratória (dificuldade respiratória de nível 2 ou superior), derrame cavitário seroso precisam de tratamento cirúrgico (incluindo pleural de nível 2 ou superior com desconforto respiratório e anóxia, necessidade de intubação ou tratamento de pleurodese, ascite grave de nível 2 precisam de cirurgia tratamento invasivo, pericárdio de nível 2 e afeta a função fisiológica)
• Pacientes com infecções graves e precisam receber tratamento antibiótico sistêmico.（ a infecção com grau 2 ou superior e requer terapia antibacteriana intravenosa ）; Diabetes descompensado ou outra contra-indicação com terapia de glicocorticóide de alta dose）
• Infecção ativa ou crônica por hepatite c e/ou vírus da hepatite B (HBV)
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Tem um fator óbvio que influencia a absorção oral de medicamentos, como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.
• Recebeu cirurgia de grande porte ou lesão traumática grave, fraturas ou úlcera Dentro de 4 semanas antes Aleatório
• Os pacientes participaram de outros ensaios clínicos de drogas antitumorais Dentro de 4 semanas antes da inscrição ou se preparam para receber tratamento antitumoral sistêmico durante o estudo ou Dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo terapia citotóxica celular, inibidores de transdução de sinal, terapia imunológica (ou recebendo mitomicina C dentro seis semanas antes de iniciar a terapia medicamentosa experimental). Radioterapia de campo estendido (ef-rt) foi realizada dentro de 4 semanas antes do agrupamento ou radioterapia de campo limitado foi realizada dentro de 2 semanas antes do agrupamento para avaliar lesões tumorais
• Perda de peso severa (> 10%) Dentro de 6 semanas antes Aleatório
• Tem hemoptise clinicamente significativa dentro de 3 meses antes Aleatório (hemoptise diária superior a 50 ml; ou significância clínica significativa de sintomas hemorrágicos ou tem tendência definida para sangramento, como sangramento gastrointestinal, úlceras hemorrágicas, período basal + + e acima de sangue oculto nas fezes ou vasculite , etc
• Tem eventos de tromboembolismo venoso dentro de 12 meses antes Aleatório, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc.
• Pacientes com histórico de abuso de drogas mentais e que não podem ser curados ou têm transtornos mentais
• Existem contra-indicações ao receber tratamento com anlotinibe ou gefitinibe
• Há reação alérgica ao meio de contraste, anlotinibe e/ou excipiente da droga experimental
• Há reação alérgica ao agente de contraste
• Pacientes com qualquer outra condição médica ou razão, na opinião daquele investigador, tornam o paciente instável para participar de um estudo clínico.