多巴酚丁胺与腺苷 CMR 研究 (DISCORDANCE)

目的 本研究的主要目的是评估腺苷和多巴酚丁胺检测 HFrEF 患者严重 CAD 的比较敏感性。 次要目标是评估与没有压力的 CMR 相比，增加压力灌注如何改变管理。

主要假设：

在 HFrEF (EF≤40%) 患者中，多巴酚丁胺灌注对腺苷检测非梗死严重 CAD（>70% 心外膜冠状动脉狭窄）具有更高的敏感性。

次要假设 将负荷灌注成像添加到 CMR 电影和 LGE 成像中不会显着提高确定 HFrEF 病因是否由 CAD 引起的准确性。

对腺苷的反应（血液动力学/脾 T1）将与 LV 功能障碍/损伤的标志物（高敏肌钙蛋白 I/B 型钠尿肽）呈负相关，并与 EF 直接相关。

心肌灌注储备减少 (<2.0) 可提高腺苷灌注检测 CAD 的准确性。

对多巴酚丁胺的双相室壁运动反应对于严重冠状动脉狭窄的检测不是特异性的。

拟议调查的实验细节和设计 设计：前瞻性横断面研究。 受试者：参与者将从莱斯特格伦菲尔德综合医院的心脏病科招募，该医院是英国最大的二级和三级医疗机构之一。 将招募进行侵入性冠状动脉造影以确定 HFrEF 或症状性心绞痛的原因且 EF≤40% 的患者。 患者将在医院预约时直接联系，或在审查病例记录后通过信件联系，以确保符合条件。

纳入标准： 1. HFrEF（LV EF≤40%，符合最近的 HFrEF 诊断指南）[38] 转诊进行 CAD 调查； 2.年龄≥18岁。 排除标准： 1. MRI 绝对禁忌症。 2.绝对禁忌多巴酚丁胺或腺苷； 2. III-V期肾病（估计肾小球滤过率<30ml/min/1.73m2； 3. 既往冠状动脉旁路移植术； 4. 6 周内不稳定型心绞痛或心梗。

调查：

1. 病史采集和检查以确认心力衰竭的体征和症状，并获得当前的病史。
2. 心电图确定节律、ST 段和传导异常。 静脉穿刺 (20mL) 用于全血细胞计数、生化、高敏肌钙蛋白 I 和 B 型利钠肽。
3. CMR 扫描在 Glenfield 医院使用专用的 NIHR 3T 研究扫描仪进行。 研究人员在评估 CAD 的负荷 CMR 方面具有丰富的经验，包括多巴酚丁胺负荷。 每项 CMR 研究都将在经过适当培训（包括多巴酚丁胺的安全给药）后由研究员监督。 患者将被要求暂停 β 受体阻滞剂治疗 48 小时，以尽量减少对多巴酚丁胺的拮抗作用。 对于这项研究，研究人员将使用新安装的双序列灌注软件，该软件允许利用先进的图像重建算法 Gadgetron 与我们的合作者（美国国立卫生研究院，美国贝塞斯达的 Peter Kellman 博士）进行全自动在线量化心肌血流. 该序列允许对灌注缺陷进行视觉分析，并逐个像素地量化心肌血流量和灌注储备。 将进行修改后的协议，其中包括：

电影功能评估以确定心室容积和功能；腺苷负荷灌注、多巴酚丁胺负荷壁运动和灌注以及静息灌注成像，以评估定性灌注缺陷、可诱导的壁运动异常和心肌灌注储备。 在进行 LGE 之前，多巴酚丁胺将通过静脉注射美托洛尔逆转，然后静息灌注。

用于评估 LV 纤维化和既往心肌梗死证据的延迟对比增强。 研究人员确实考虑过在不同的日子进行腺苷负荷 CMR 和多巴酚丁胺负荷 CMR 扫描，以减轻多巴酚丁胺负荷测试期间对比剂残留影响灌注量化的影响。 然而，这会使研究中 CMR 扫描的费用增加一倍，并降低潜在参与者的接受度。 研究人员相信，在一项 CMR 研究中同时执行腺苷和多巴酚丁胺负荷不会对图像评估产生任何实质性影响，因为两个负荷序列之间会有 20 分钟的间隔。

所有患者都将按照临床标准进行侵入性冠状动脉造影，以评估是否存在 CAD，这将在 CMR 扫描后 4 周内进行。 将根据临床指示进行血流储备分数，并且考虑到这可能同样受到协议中未强制要求的腺苷下调的影响。

图像分析：所有成像都将在不了解患者细节的情况下进行分析。 CMR 分析将通过使用专门的研究软件（cmr42，Circle Cardiovascular Imaging，Calgary，Canada）进行。 CMR 研究将分为三个系列：i) 电影和 LGE 图像，ii) 电影、腺苷负荷和静息灌注和 LGE 图像，以及 iii) 电影、多巴酚丁胺负荷和静息和 LGE 图像，并分配一个计算机生成的随机数分析前的标识符。 如前所述，将对左心室 16 个节段中的每个节段的功能、梗塞、灌注缺陷和收缩反应进行评分。 定性分析将由两位读者（研究员和 Arnold 博士）达成共识进行，如果存在分歧或不确定，则由第三位观察者（McCann 教授）进行。 将用 T1 映射定性和定量地评估脾脏关闭，以评估腺苷对血管扩张剂应激的充分性。 在完成所有分析并锁定数据库之前，参与分析的人员将无法访问随机数密钥。 系列 I、ii 和 iii 的图像分析将分别进行，至少相隔两周。 有创血管造影图像将被匿名并由高级临床医生或研究员（经过适当培训并在监督下）报告。

心力衰竭的病因学：将由介入心脏病专家、心力衰竭专家和心脏成像仪（分别是 Adlam 博士、Squire 教授和 McCann）组成的“黄金”小组决定，他们将按照之前的研究进行所有调查。

数据处理：为了降低成本，NIHR 莱斯特 BRC 工作人员使用经过验证的开源 REDCap 系统和 CiviCRM 开发了电子数据库，用于管理临床研究、研究、治理和监测中的受试者招募。 该基础设施将在该学习计划期间可用。 所有影像数据将以盲法方式输入REDCap，只有在数据库锁定时才会进行非盲法统计分析。 这将确保数据的完整性，并且可以审核任何更改。

统计分析：将检查数据的正态性并进行总结。 非正态分布的数据将在分析之前进行转换以实现正态分布。 CMR 图像系列将通过配对 t 检验、Mann-Whitney 和卡方检验进行适当比较。 将比较腺苷应激和多巴酚丁胺应激成像用于识别非梗塞相关缺血的敏感性、特异性和准确性。 kappa 统计量将用作系列之间诊断一致性的度量。 将评估腺苷反应与 LV 功能障碍标志物的相关系数。

功效计算 功效计算是在医学统计学讲师 C Nelson 博士的协助下进行的。 根据我们的试点数据，腺苷作为我们的基线标准检测非梗死相关心肌灌注异常的敏感性为 62%。 研究人员估计多巴酚丁胺检测灌注异常的灵敏度为 82%，如 Mordi 等人所示。在左束支传导阻滞患者中，最大多巴酚丁胺剂量仅为 20μg/kg/min。 假设 CAD 的患病率为 50%，而多巴酚丁胺的敏感性比腺苷高 20% (Delta=0.82-0.62)， 在 5% 的 alpha 水平下，80% 的功效需要 86 名患者。 为了考虑到腺苷、多巴酚丁胺或 LGE 失败的技术问题，或者考虑到可能决定不进行侵入性冠状动脉造影的患者，研究人员将招募 100 名患者。 如果所有 100 名患者都完成了评估，研究人员将有 80% 的能力检测到多巴酚丁胺的敏感性增加了 18%。

偏倚和混杂因素 研究人员将旨在招募连续的患者以避免选择偏倚。 如上所述，CMR 扫描的稳健致盲将最大限度地减少确定偏差。 由于多巴酚丁胺和腺苷应激图像将在同一患者中采集，因此在两个灌注臂之间的选择不会混淆。 研究人员相信，由于使用的剂量相对较小（3T 时为 0.05 毫摩尔/千克）且造影剂注射之间的时间间隔较长（~20 分钟），因此预先给予腺苷灌注造影剂不会影响多巴酚丁胺灌注的准确性, 允许间隙。

时间表 研究人员每年进行 1000 多次临床压力检查和 1200 多次侵入性冠状动脉造影，其中许多患者符合纳入标准。 研究人员的目标是每周至少招募一名患者，研究将在两年内完成。

结果的预期值 本研究将首次比较腺苷与多巴酚丁胺负荷 CMR 检测 HFrEF 患者 CAD 的诊断准确性。 如果结果证实腺苷检测 CAD 的敏感性较差，而多巴酚丁胺更优，则该研究将挑战目前结合腺苷灌注和 CMR 活力评估的范例。 然而，在改变临床实践之前，研究人员将计划通过 BSCMR 研究小组进行多中心试验，该小组在多中心临床试验方面有着良好的记录。