Dobutamin vs Adenosine CMR-studie (DISCORDANCE)

Mål Hovedmålet med denne studien er å vurdere den komparative sensitiviteten til adenosin og dobutamin for påvisning av alvorlig CAD hos pasienter med HFrEF. Sekundære mål er å evaluere hvordan tillegg av stressperfusjon kan endre behandling sammenlignet med CMR uten stress.

Primær hypotese:

Hos pasienter med HFrEF (EF≤40 %) har dobutaminperfusjon overlegen følsomhet for adenosin for påvisning av alvorlig CAD uten infarkt (>70 % epikardiell koronararteriestenose).

Sekundære hypoteser Tilsetningen av stressperfusjonsavbildning til CMR cine- og LGE-avbildning øker ikke nøyaktigheten vesentlig for å bestemme om etiologien til HFrEF skyldes CAD eller ikke.

Responsen på adenosin (hemodynamikk/milt T1) vil være omvendt relatert til markører for LV dysfunksjon/skade (høysensitiv troponin I/B-type natriuretisk peptid) og direkte til EF.

Redusert myokardperfusjonsreserve (<2,0) øker nøyaktigheten av adenosinperfusjon for å oppdage CAD.

Den bifasiske veggbevegelsesresponsen på dobutamin er ikke spesifikk for påvisning av alvorlig koronararteriestenose.

Eksperimentelle detaljer og design av foreslått undersøkelse Design: prospektiv tverrsnittsstudie. Emner: deltakere vil bli rekruttert fra kardiologisk avdeling ved Glenfield General Hospital, Leicester, en av de største sekundære og tertiære enhetene i Storbritannia. Pasienter henvist til invasiv koronar angiografi for å bestemme årsaken til HFrEF eller symptomatisk angina og EF≤40 % vil bli rekruttert. Pasienter vil bli kontaktet direkte ved sykehusavtaler eller per brev etter gjennomgang av saksjournaler for å sikre kvalifisering.

Inklusjonskriterier: 1. HFrEF (LV EF≤40 %, i samsvar med nyere retningslinjer for diagnostisering av HFrEF)[38] henvist for utredning av CAD; 2. Alder ≥18 år. Eksklusjonskriterier: 1. Absolutt kontraindikasjon mot MR. 2. Absolutt kontraindikasjon mot dobutamin ELLER adenosin; 2. Stadium III-V nyresykdom (estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30ml/min/1,73m2; 3. Tidligere koronar bypass-transplantasjon; 4. Ustabil angina eller MI innen 6 uker.

Undersøkelser:

1. Anamnesetaking og undersøkelse for å bekrefte tegn og symptomer på hjertesvikt og få en aktuell sykehistorie.
2. EKG for å bestemme rytme, ST-segment og ledningsavvik. Venepunktur (20mL) for full blodtelling, biokjemi, høysensitiv troponin I og B-type natriuretisk peptid.
3. CMR-skanning utført på Glenfield Hospital på en dedikert NIHR 3T forskningsskanner. Etterforskerne har lang erfaring med stress CMR for vurdering av CAD, inkludert dobutamin stress. Hver CMR-studie vil bli overvåket av stipendiaten etter passende opplæring inkludert sikker administrering av dobutamin. Pasienter vil bli bedt om å holde tilbake betablokkerbehandling i 48 timer for å minimere antagonisme mot dobutamin. For denne studien vil etterforskerne bruke nyinstallert programvare med dual-sequence perfusjon som tillater helautomatisk inline kvantifisering av myokardial blodstrøm ved bruk av avanserte bilderekonstruksjonsalgoritmer, Gadgetron, i samarbeid med vår samarbeidspartner (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Denne sekvensen tillater både visuelle analyser for perfusjonsdefekter og kvantifisering av myokardblodstrøm og perfusjonsreserve på piksel for piksel basis. En modifisert protokoll vil bli utført, som inkluderer:

Cine funksjonell vurdering for å bestemme ventrikulære volumer og funksjon; Adenosin-stress-perfusjon, dobutamin-stressveggbevegelse og -perfusjon, og hvileperfusjonsavbildning for å vurdere kvalitative perfusjonsdefekter, induserbare veggbevegelsesavvik og myokardperfusjonsreserve. Dobutamin vil bli reversert med intravenøs metoprolol før det tas LGE og deretter hvileperfusjon.

Forsinket kontrastforsterkning for vurdering av LV-fibrose og bevis på tidligere hjerteinfarkt. Etterforskerne vurderte å gjennomføre adenosin-stress-CMR- og dobutamin-stress-CMR-skanninger på separate dager, for å dempe effekten av gjenværende kontrast som påvirker perfusjonskvantifisering under dobutamin-stresstesting. Dette vil imidlertid doble utgiftene til CMR-skanning i studien og redusere akseptansen for potensielle deltakere. Etterforskerne er sikre på at å utføre både adenosin- og dobutaminstress i en CMR-studie ikke vil ha noen vesentlig innvirkning på bildevurderingen, da det vil gå 20 minutter mellom de to stresssekvensene.

Alle pasienter vil få utført invasiv koronar angiografi i henhold til kliniske standarder for å vurdere forekomsten av CAD, som vil bli utført innen 4 uker etter CMR-skanning. Fraksjonell strømningsreserve vil bli utført som klinisk indisert og gitt at dette kan være like påvirket av adenosin nedregulering er ikke påbudt i protokollen.

Bildeanalyse: All bildebehandling vil bli analysert blindet for pasientdetaljer. CMR-analyse vil bli utført ved å bruke dedikert programvare for forskning (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada). CMR-studier vil bli delt inn i tre serier: i) cine- og LGE-bilder, ii) cine-, adenosin-stress og hvileperfusjon og LGE-bilder, og iii) cine-, dobutamin-stress- og hvile- og LGE-bilder, og tildelt et datamaskingenerert tilfeldig tall identifikator før analyse. Hvert av de 16 segmentene i venstre ventrikkel vil bli skåret for funksjon, infarkt, perfusjonsdefekter og kontraktil respons som tidligere beskrevet. Kvalitativ analyse vil bli utført etter konsensus mellom to lesere (stipendiat og Dr. Arnold) og i tilfeller av uenighet eller usikkerhet med en tredje observatør (Prof McCann). Miltslukking vil bli vurdert kvalitativt og kvantitativt med T1-kartlegging for evaluering av tilstrekkeligheten av vasodilator stress med adenosin. Den tilfeldige tallnøkkelen vil ikke være tilgjengelig for ansatte som er involvert i analysen før alle analyser er fullført og databasen er låst. Bildeanalyse av serie I, ii og iii vil bli utført separat, med minst to ukers mellomrom. Invasive angiografibilder vil bli anonymisert og rapportert av en senior kliniker eller stipendiaten (etter passende opplæring og under tilsyn).

Etiologi av hjertesvikt: vil bli bestemt av en "gull" gruppe bestående av en intervensjonskardiolog, hjertesviktspesialist og hjertekamera (henholdsvis Dr Adlam, Prof Squire og McCann) som vil bli presentert for alle undersøkelser, i henhold til tidligere studier.

Datahåndtering: For å redusere kostnadene har NIHR Leicester BRC-ansatte utviklet elektroniske databaser ved å bruke det validerte og åpen kildekode REDCap-systemet og CiviCRM for styring av rekruttering av forsøkspersoner til kliniske studier, forskning, styring og overvåking. Denne infrastrukturen vil være tilgjengelig under dette studiet. Alle bildedata vil bli lagt inn i REDCap på en blind måte og vil bare bli deaktivert for statistisk analyse når databasen er låst. Dette vil sikre integriteten til dataene og eventuelle endringer kan bli revidert.

Statistisk analyse: Data vil bli undersøkt for normalitet og oppsummert. Ikke-normalfordelte data vil bli transformert for å oppnå normalitet før analyse. CMR-bildeserier vil bli sammenlignet med parede t-tester, Mann-Whitney og Chi-kvadrat-tester etter behov. Sensitivitetene, spesifisitetene og nøyaktigheten til adenosinstress og dobutaminstressavbildning for å identifisere ikke-infarktrelatert iskemi vil bli sammenlignet. Kappastatistikken vil bli brukt som et mål på samsvar i diagnoser mellom serier. Korrelasjonskoeffisienter vil bli vurdert for adenosinrespons v markører for LV dysfunksjon.

Effektberegninger Effektberegningen er utført med bistand fra Dr C Nelson, lektor i medisinsk statistikk. Fra våre pilotdata er sensitiviteten til adenosin for å oppdage ikke-infarktrelaterte myokardperfusjonsavvik som vår baseline-standard 62 %. Etterforskerne anslår at sensitiviteten til dobutamin for å oppdage perfusjonsavvik er 82 %, som vist av Mordi et al. hos pasienter med venstre grenblokk ved en maksimal dobutamindose på kun 20μg/kg/min. Forutsatt at prevalensen av CAD er 50 % og dobutamin har følsomhet 20 % høyere enn adenosin (Delta=0,82-0,62), 86 pasienter kreves for 80 % kraft på 5 % alfanivå. For å tillate tekniske problemer med svikt i enten adenosin, dobutamin eller LGE eller for pasienter som kan bestemme seg for ikke å fortsette med invasiv koronar angiografi, vil etterforskerne rekruttere 100 pasienter. Hvis alle 100 pasienter fullførte vurderingene, ville etterforskerne ha 80 % kraft til å oppdage en 18 % økning i sensitivitet med dobutamin.

Bias og confounders Etterforskerne vil ta sikte på å rekruttere påfølgende pasienter for å unngå seleksjonsbias. Konstateringsskjevhet vil bli minimert ved robust blinding av CMR-skanninger som skissert ovenfor. Siden dobutamin- og adenosin-stressbildene vil bli ervervet hos de samme pasientene, er det ingen forvirring i seleksjonen mellom de to perfusjonsarmene. Undersøkerne er sikre på at nøyaktigheten av dobutaminperfusjonen ikke vil bli kompromittert av tidligere administrering av kontrast for adenosinperfusjon på grunn av den relativt lille dosen som brukes (0,05 mmol/kg ved 3T) og med det lange tidsintervallet (~20 minutter) mellom kontrastinjeksjoner , som tillater klaring.

Tidslinje Etterforskerne utfører over 1000 kliniske stressundersøkelser og over 1200 invasive koronarangiogrammer årlig, mange hos pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene. Etterforskerne tar sikte på å rekruttere minimum én pasient per uke, og studien vil bli fullført på under to år.

Den forventede verdien av resultater Denne studien vil være den første som sammenligner den diagnostiske nøyaktigheten av adenosin versus dobutamin stress CMR for påvisning av CAD hos pasienter med HFrEF. Hvis resultatene bekrefter at adenosin har dårlig følsomhet for påvisning av CAD og at dobutamin er overlegen, vil studien utfordre det nåværende paradigmet med kombinert adenosinperfusjon og CMR-levedyktighetsvurdering. Men før klinisk praksis endres, ville etterforskerne planlegge å gjennomføre en multisenterforsøk gjennom BSCMR-forskningsgruppen, som har en sterk merittliste i multisenter kliniske studier.