ドブタミン vs アデノシン CMR 研究 (DISCORDANCE)

目的 この研究の主な目的は、HFrEF 患者における重度の CAD の検出に対するアデノシンとドブタミンの比較感度を評価することです。 二次的な目的は、ストレス灌流の追加がストレスのない CMR と比較して管理をどのように変更するかを評価することです。

一次仮説:

HFrEF (EF≤40%) の患者では、ドブタミン灌流は、非梗塞性重度 CAD (>70% 心外膜冠動脈狭窄) の検出において、アデノシンよりも優れた感度を示します。

二次仮説 CMR シネおよび LGE イメージングにストレス灌流イメージングを追加しても、HFrEF の病因が CAD によるものかどうかを判断する精度は大幅に向上しません。

アデノシンに対する応答 (血行動態/脾臓 T1) は、左室機能障害/損傷のマーカー (高感度トロポニン I/B 型ナトリウム利尿ペプチド) と逆相関し、EF と直接関係します。

心筋灌流予備能の減少 (<2.0) により、CAD を検出するためのアデノシン灌流の精度が向上します。

ドブタミンに対する二相性の壁運動応答は、重度の冠動脈狭窄の検出に特異的ではありません。

提案された調査の実験の詳細と設計 設計: 前向き横断研究。 被験者: 参加者は、英国で最大の二次および三次医療ユニットの 1 つであるレスターのグレンフィールド総合病院の心臓病科から募集されます。 HFrEFまたは症候性狭心症の原因を特定するために侵襲的冠動脈造影法を紹介され、EF≤40％の患者が募集されます。 患者は、適格性を確認するために症例記録を検討した後、病院の予約時に直接連絡されるか、手紙で連絡されます。

選択基準: 1. HFrEF (LV EF≤40%、HFrEF の診断に関する最近のガイドラインと一致)[38] CAD の調査のために紹介された。 2. 年齢が 18 歳以上。 除外基準: 1. MRI の絶対禁忌。 2. ドブタミンまたはアデノシンの絶対禁忌; 2.ステージIII-Vの腎疾患（推定糸球体濾過率<30ml /分/ 1.73m2; 3.以前の冠動脈バイパス移植; 4. 6週間以内の不安定狭心症または心筋梗塞。

調査:

1. 心不全の兆候と症状を確認し、現在の病歴を取得するための病歴聴取と検査。
2. リズム、ST セグメント、および伝導異常を判断するための ECG。 全血球計算、生化学検査、高感度トロポニン I および B 型ナトリウム利尿ペプチドのための静脈穿刺 (20mL)。
3. グレンフィールド病院で専用の NIHR 3T 研究スキャナーで実施された CMR スキャン。 研究者は、ドブタミン ストレスを含む CAD の評価のためのストレス CMR の豊富な経験を持っています。 各 CMR 研究は、ドブタミンの安全な投与を含む適切なトレーニングの後、フェローによって監督されます。 患者は、ドブタミンに対する拮抗作用を最小限に抑えるために、ベータ遮断薬療法を 48 時間控えるように求められます。 この研究では、調査員は、共同研究者 (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) と協力して、高度な画像再構成アルゴリズムを利用した心筋血流の完全自動インライン定量化を可能にする、デュアルシーケンス灌流を備えた新しくインストールされたソフトウェア、 Gadgetron を使用します。 . このシーケンスにより、灌流欠陥の視覚的分析と、ピクセル単位での心筋血流および灌流予備の定量化の両方が可能になります。 以下を組み込んだ修正されたプロトコルが実施されます。

心室容積と機能を決定するためのシネ機能評価。アデノシンストレス灌流、ドブタミンストレス壁運動および灌流、および安静灌流イメージングにより、定性的な灌流障害、誘導性壁運動異常、および心筋灌流予備能を評価します。 ドブタミンは、LGE を実施する前にメトプロロールの静脈内投与で元に戻し、その後灌流を休止します。

左室線維症の評価および以前の心筋梗塞の証拠のための遅延造影。 研究者は、ドブタミンストレステスト中の灌流定量化に影響を与える残りのコントラストの影響を軽減するために、アデノシンストレスCMRとドブタミンストレスCMRスキャンを別々の日に実施することを検討しました. ただし、これにより、研究での CMR スキャンの費用が 2 倍になり、潜在的な参加者への受容性が低下します。 研究者は、2 つのストレス シーケンスの間に 20 分間あるため、1 回の CMR 研究でアデノシンとドブタミンの両方のストレスを実行しても、画像評価に重大な影響はないと確信しています。

すべての患者は、CMRスキャンの4週間以内に実行されるCADの存在を評価するために、臨床基準に従って実行される侵襲的冠動脈造影を受けます。 フラクショナルフローリザーブは、臨床的に示されているように実行され、これがアデノシンのダウンレギュレーションによって等しく影響を受ける可能性があることを考えると、プロトコルでは義務付けられていません。

画像分析: すべての画像は、患者の詳細を知らずに分析されます。 CMR 分析は、研究専用のソフトウェア (cmr42、Circle Cardiovascular Imaging、カルガリー、カナダ) を使用して行われます。 CMR 研究は、i) シネおよび LGE 画像、ii) シネ、アデノシン ストレスおよび安静灌流および LGE 画像、および iii) シネ、ドブタミン ストレスおよび安静および LGE 画像の 3 つのシリーズに分けられ、コンピューターで生成された乱数が割り当てられます。分析前の識別子。 左心室の 16 のセグメントのそれぞれは、前述のように、機能、梗塞、灌流障害、および収縮反応について記録されます。 定性分析は、2 人の読者 (フェローとアーノルド博士) のコンセンサスによって行われ、意見の相違や不確実性がある場合は、3 番目のオブザーバー (マッキャン教授) によって行われます。 脾臓のスイッチオフは、アデノシンによる血管拡張ストレスの妥当性を評価するために、T1マッピングを使用して定性的および定量的に評価されます。 すべての分析が完了し、データベースがロックされるまで、分析に関与するスタッフは乱数キーにアクセスできません。 シリーズ I、ii、および iii の画像解析は、少なくとも 2 週間間隔で別々に実行されます。 侵襲的血管造影画像は匿名化され、上級臨床医またはフェローによって報告されます (適切なトレーニングと監督の下で)。

心不全の病因: インターベンショナル心臓専門医、心不全専門医、および心臓イメージャー (それぞれ Adlam 博士、Squire 教授、McCann) で構成される「ゴールド」グループによって決定され、以前の研究に従って、すべての調査が提示されます。

データ処理: コストを削減するために、NIHR Leicester BRC のスタッフは、検証済みのオープンソース REDCap システムと CiviCRM を使用して電子データベースを開発し、臨床研究、研究、ガバナンス、およびモニタリングへの被験者の募集を管理しました。 このインフラストラクチャは、この学習プログラム中に利用できます。 すべての画像データはブラインド方式で REDCap に入力され、データベースがロックされている場合にのみ統計分析のためにブラインドが解除されます。 これにより、データの整合性が確保され、変更が監査される場合があります。

統計分析：データは正規性について調べられ、要約されます。 非正規分布データは、分析の前に正規性を達成するために変換されます。 CMR 画像シリーズは、必要に応じて、対応のある t 検定、マンホイットニー検定、およびカイ 2 乗検定によって比較されます。 非梗塞関連虚血を識別するためのアデノシンストレスおよびドブタミンストレスイメージングの感度、特異性および精度を比較する。 カッパ統計は、シリーズ間の診断における一致の尺度として使用されます。 相関係数は、アデノシン応答対ＬＶ機能障害のマーカーについて評価される。

検出力の計算 検出力の計算は、医学統計の講師である C Nelson 博士の支援を受けて行われました。 私たちのパイロットデータから、ベースライン標準としての非梗塞関連の心筋灌流異常を検出するためのアデノシンの感度は62％です。 研究者らは、Mordi らが示したように、灌流異常を検出するためのドブタミンの感度は 82% であると推定しています。わずか20μg/kg/minの最大ドブタミン用量で左脚ブロックを有する患者において。 CAD の有病率が 50% で、ドブタミンの感度がアデノシンよりも 20% 高いと仮定すると (Delta=0.82-0.62)、 5% アルファ レベルで 80% の検出力を得るには、86 人の患者が必要です。 アデノシン、ドブタミン、または LGE のいずれかの失敗による技術的な問題、または侵襲的な冠動脈造影を続行しないことを決定する可能性のある患者を考慮して、研究者は 100 人の患者を募集します。 100 人の患者全員が評価を完了した場合、研究者は 80% の力でドブタミンによる感度の 18% の増加を検出できます。

バイアスと交絡因子 研究者は、選択バイアスを避けるために連続した患者を募集することを目指します。 上記で概説したように、CMR スキャンを確実に盲検化することにより、確認バイアスが最小限に抑えられます。 ドブタミンとアデノシンのストレス画像は同じ患者で取得されるため、2 つの灌流アームの選択に混乱はありません。 研究者は、ドブタミン灌流の精度が、使用される比較的少量の用量 (3T で 0.05mmol/kg) と造影剤注入間の長い時間間隔 (~20 分) によるアデノシン灌流の造影剤の事前投与によって損なわれないことを確信しています。 、クリアランスを許可します。

タイムライン 治験責任医師は、毎年 1000 件以上の臨床ストレス検査と 1200 件以上の侵襲的冠動脈造影を実施しており、その多くは選択基準を満たす患者です。 治験責任医師は、1 週間に最低 1 人の患者を募集することを目指しており、この研究は 2 年以内に完了する予定です。

結果の期待値 この研究は、HFrEF 患者の CAD の検出について、アデノシンとドブタミンストレス CMR の診断精度を比較した最初の研究です。 その結果、アデノシンがCADの検出感度が低く、ドブタミンが優れていることが確認された場合、この研究は、アデノシン灌流とCMRの生存率評価を組み合わせた現在のパラダイムに挑戦します. ただし、臨床診療が変更される前に、研究者は、多施設臨床試験で強力な実績を持つ BSCMR 研究グループを通じて多施設試験を実施する予定です。