Étude Dobutamine vs Adénosine CMR (DISCORDANCE)

Objectif L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la sensibilité comparative de l'adénosine et de la dobutamine pour la détection de la coronaropathie sévère chez les patients atteints d'HFrEF. Les objectifs secondaires sont d'évaluer comment l'ajout d'une perfusion de stress peut modifier la prise en charge par rapport à la RMC sans stress.

Hypothèse principale :

Chez les patients avec HFrEF (EF≤40%), la perfusion de dobutamine a une sensibilité supérieure à l'adénosine pour la détection de CAD sévère non infarctus (>70% sténose de l'artère coronaire épicardique).

Hypothèses secondaires L'ajout de l'imagerie de perfusion de stress à l'imagerie CMR ciné et LGE n'augmente pas significativement la précision pour déterminer si l'étiologie de l'HFrEF est due à une coronaropathie ou non.

La réponse à l'adénosine (hémodynamique/T1 splénique) sera inversement liée aux marqueurs de dysfonctionnement/lésion du VG (peptide natriurétique de type troponine I/B à haute sensibilité) et directement à la FE.

La réserve de perfusion myocardique réduite (<2,0) augmente la précision de la perfusion d'adénosine pour détecter la coronaropathie.

La réponse de mouvement biphasique de la paroi à la dobutamine n'est pas spécifique pour la détection d'une sténose sévère de l'artère coronaire.

Détails expérimentaux et conception de l'investigation proposée Conception : étude transversale prospective. Sujets : les participants seront recrutés au sein du service de cardiologie du Glenfield General Hospital de Leicester, l'une des plus grandes unités de soins secondaires et tertiaires du Royaume-Uni. Les patients référés pour une angiographie coronarienne invasive afin de déterminer la cause de HFrEF ou d'angor symptomatique et EF≤40 % seront recrutés. Les patients seront contactés directement lors des rendez-vous à l'hôpital ou par courrier après examen des dossiers de cas pour garantir leur éligibilité.

Critères d'inclusion : 1. HFrEF (LV EF≤40 %, conformément aux directives récentes pour le diagnostic de HFrEF)[38] référé pour l'investigation d'une coronaropathie ; 2. Âge ≥18 ans. Critères d'exclusion : 1. Contre-indication absolue à l'IRM. 2. Contre-indication absolue à la dobutamine OU à l'adénosine ; 2. Insuffisance rénale de stade III-V (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m2 ; 3. Pontage aortocoronarien antérieur; 4. Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 semaines.

Enquêtes :

1. Antécédents et examen pour confirmer les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque et obtenir les antécédents médicaux actuels.
2. ECG pour déterminer les anomalies du rythme, du segment ST et de la conduction. Ponction veineuse (20 ml) pour numération globulaire complète, biochimie, troponine I à haute sensibilité et peptide natriurétique de type B.
3. Analyse CMR effectuée à l'hôpital Glenfield sur un scanner de recherche NIHR 3T dédié. Les enquêteurs ont une vaste expérience de la CMR de stress pour l'évaluation de la coronaropathie, y compris le stress dû à la dobutamine. Chaque étude CMR sera supervisée par le boursier après une formation appropriée, y compris l'administration sûre de la dobutamine. Les patients seront invités à suspendre le traitement par bêta-bloquant pendant 48 heures afin de minimiser l'antagonisme à la dobutamine. Pour cette étude, les chercheurs utiliseront un logiciel nouvellement installé avec une perfusion à double séquence qui permet une quantification en ligne entièrement automatisée du flux sanguin myocardique en utilisant des algorithmes avancés de reconstruction d'image, Gadgetron, en collaboration avec notre collaborateur (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Cette séquence permet à la fois des analyses visuelles des défauts de perfusion et la quantification du débit sanguin myocardique et de la réserve de perfusion pixel par pixel. Un protocole modifié sera entrepris, incorporant :

Évaluation fonctionnelle ciné pour déterminer les volumes et la fonction ventriculaire ; Perfusion de stress d'adénosine, mouvement et perfusion de paroi de stress de dobutamine et imagerie de perfusion au repos pour évaluer les défauts de perfusion qualitatifs, les anomalies de mouvement de paroi inductibles et la réserve de perfusion myocardique. La dobutamine sera inversée avec du métoprolol intraveineux avant d'entreprendre LGE puis une perfusion de repos.

Rehaussement de contraste retardé pour l'évaluation de la fibrose du VG et la preuve d'un infarctus du myocarde antérieur. Les enquêteurs ont envisagé d'entreprendre des analyses CMR de stress à l'adénosine et à la dobutamine à des jours différents, afin d'atténuer les effets du contraste restant affectant la quantification de la perfusion pendant les tests de stress à la dobutamine. Cependant, cela doublerait les dépenses de numérisation CMR dans l'étude et réduirait l'acceptabilité pour les participants potentiels. Les chercheurs sont convaincus que la réalisation d'un stress à l'adénosine et à la dobutamine dans une étude CMR n'aura aucun impact significatif sur l'évaluation de l'image, car il y aura 20 minutes entre les deux séquences de stress.

Tous les patients subiront une angiographie coronarienne invasive selon les normes cliniques pour évaluer la présence d'une coronaropathie, qui sera effectuée dans les 4 semaines suivant l'examen CMR. La réserve de débit fractionnaire sera effectuée comme cliniquement indiqué et étant donné que cela peut être également influencé par la régulation négative de l'adénosine n'est pas obligatoire dans le protocole.

Analyse d'image : toutes les images seront analysées en aveugle aux détails du patient. L'analyse CMR sera effectuée à l'aide d'un logiciel dédié à la recherche (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada). Les études CMR seront divisées en trois séries : i) images ciné et LGE, ii) images ciné, stress adénosine et perfusion au repos et images LGE, et iii) images ciné, stress et repos à la dobutamine et images LGE, et attribuer un nombre aléatoire généré par ordinateur. identifiant avant analyse. Chacun des 16 segments du ventricule gauche sera noté pour la fonction, l'infarctus, les défauts de perfusion et la réponse contractile comme décrit précédemment. L'analyse qualitative sera effectuée par consensus de deux lecteurs (le boursier et le Dr Arnold) et en cas de désaccord ou d'incertitude avec un troisième observateur (le Pr McCann). L'arrêt splénique sera évalué qualitativement et quantitativement avec la cartographie T1 pour l'évaluation de l'adéquation du stress vasodilatateur avec l'adénosine. La clé numérique aléatoire ne sera pas accessible au personnel impliqué dans l'analyse jusqu'à ce que toutes les analyses soient terminées et que la base de données soit verrouillée. L'analyse des images des séries I, ii et iii sera effectuée séparément, à au moins deux semaines d'intervalle. Les images d'angiographie invasive seront anonymisées et rapportées par un clinicien senior ou le boursier (après une formation appropriée et sous supervision).

Étiologie de l'insuffisance cardiaque : sera décidée par un groupe "or" composé d'un cardiologue interventionnel, d'un spécialiste de l'insuffisance cardiaque et d'un imageur cardiaque (Dr Adlam, Prof Squire et McCann, respectivement) à qui seront présentées toutes les investigations, conformément aux études précédentes.

Traitement des données : Pour réduire les coûts, le personnel du NIHR Leicester BRC a développé des bases de données électroniques en utilisant le système REDCap validé et open source et CiviCRM pour la gestion du recrutement des sujets dans les études cliniques, la recherche, la gouvernance et le suivi. Cette infrastructure sera disponible durant ce programme d'études. Toutes les données d'imagerie seront saisies dans REDCap en aveugle et ne seront dévoilées pour l'analyse statistique que lorsque la base de données est verrouillée. Cela garantira l'intégrité des données et toute modification pourra être auditée.

Analyse statistique : les données seront examinées pour déterminer leur normalité et résumées. Les données non distribuées normalement seront transformées pour atteindre la normalité avant l'analyse. Les séries d'images CMR seront comparées par des tests t appariés, des tests de Mann-Whitney et du chi carré, le cas échéant. Les sensibilités, les spécificités et la précision de l'imagerie de stress à l'adénosine et à la dobutamine pour identifier l'ischémie non liée à l'infarctus seront comparées. La statistique kappa sera utilisée comme mesure de la concordance des diagnostics entre les séries. Les coefficients de corrélation seront évalués pour la réponse adénosine v les marqueurs de dysfonctionnement du VG.

Calculs de puissance Le calcul de puissance a été effectué avec l'aide du Dr C Nelson, chargé de cours en statistiques médicales. D'après nos données pilotes, la sensibilité de l'adénosine pour détecter les anomalies de perfusion myocardique non liées à l'infarctus comme notre norme de base est de 62 %. Les investigateurs estiment que la sensibilité de la dobutamine pour détecter les anomalies de perfusion est de 82 %, comme l'ont montré Mordi et al. chez les patients présentant un bloc de branche gauche à une dose maximale de dobutamine de seulement 20 μg/kg/min. En supposant que la prévalence de la coronaropathie est de 50 % et que la dobutamine a une sensibilité supérieure de 20 % à celle de l'adénosine (Delta = 0,82-0,62), 86 patients sont nécessaires pour une puissance de 80 % au niveau alpha de 5 %. Pour tenir compte des problèmes techniques liés à l'échec de l'adénosine, de la dobutamine ou de la LGE ou pour les patients qui pourraient décider de ne pas procéder à une coronarographie invasive, les chercheurs recruteront 100 patients. Si les 100 patients complétaient les évaluations, les investigateurs auraient une puissance de 80 % pour détecter une augmentation de 18 % de la sensibilité à la dobutamine.

Biais et facteurs de confusion Les investigateurs chercheront à recruter des patients consécutifs pour éviter les biais de sélection. Le biais de détermination sera minimisé par une mise en aveugle robuste des analyses CMR, comme indiqué ci-dessus. Comme les images de stress dobutamine et adénosine seront acquises chez les mêmes patients, il n'y a pas de confusion dans la sélection entre les deux bras de perfusion. Les enquêteurs sont convaincus que la précision de la perfusion de dobutamine ne sera pas compromise par l'administration préalable de produit de contraste pour la perfusion d'adénosine en raison de la dose relativement faible utilisée (0,05 mmol/kg à 3 T) et du long intervalle de temps (~ 20 minutes) entre les injections de produit de contraste. , permettant le dégagement.

Chronologie Les enquêteurs réalisent plus de 1000 examens cliniques d'effort et plus de 1200 angiographies coronariennes invasives par an, dont beaucoup chez des patients répondant aux critères d'inclusion. Les investigateurs visent à recruter au minimum un patient par semaine et l'étude sera achevée en moins de deux ans.

La valeur attendue des résultats Cette étude sera la première à comparer la précision diagnostique de l'adénosine par rapport à la dobutamine CMR de stress pour la détection de CAD chez les patients atteints de HFrEF. Si les résultats confirment que l'adénosine a une faible sensibilité pour la détection de la coronaropathie et que la dobutamine est supérieure, l'étude remettra en question le paradigme actuel de la perfusion combinée d'adénosine et de l'évaluation de la viabilité CMR. Cependant, avant que la pratique clinique ne soit modifiée, les chercheurs prévoient de mener un essai multicentrique par l'intermédiaire du groupe de recherche BSCMR, qui a une solide expérience dans les essais cliniques multicentriques.