Studie dobytamin vs adenosin CMR (DISCORDANCE)

Cíl Primárním cílem této studie je posoudit komparativní senzitivitu adenosinu a dobutaminu pro detekci těžké ICHS u pacientů s HFrEF. Sekundárními cíli je vyhodnotit, jak může přidání stresové perfuze změnit management ve srovnání s CMR bez stresu.

Primární hypotéza:

U pacientů s HFrEF (EF≤40 %) má perfuze dobutaminu vyšší senzitivitu k adenosinu pro detekci neinfarktové těžké ICHS (>70 % epikardiální stenóza koronární arterie).

Sekundární hypotézy Přidání zobrazení stresové perfuze k zobrazení CMR cine a LGE významně nezvyšuje přesnost stanovení, zda je etiologie HFrEF způsobena ICHS či nikoli.

Odpověď na adenosin (hemodynamika/slezinný T1) bude nepřímo úměrná markerům dysfunkce/poranění LK (vysoko citlivý natriuretický peptid typu troponin I/B) a přímo EF.

Snížená perfuzní rezerva myokardu (<2,0) zvyšuje přesnost perfuze adenosinu pro detekci CAD.

Bifázická odpověď pohybu stěny na dobutamin není specifická pro detekci těžké stenózy koronární arterie.

Experimentální detaily a design navrhovaného výzkumu Design: prospektivní průřezová studie. Předměty: účastníci se budou rekrutovat z kardiologického oddělení v Glenfield General Hospital, Leicester, jedné z největších jednotek sekundární a terciární péče ve Spojeném království. Budou přijati pacienti odeslaní na invazivní koronarografii ke stanovení příčiny HFrEF nebo symptomatické anginy pectoris a EF≤40 %. Pacienti budou kontaktováni přímo při schůzkách v nemocnici nebo dopisem po přezkoumání záznamů o případu, aby byla zajištěna způsobilost.

Kritéria pro zařazení: 1. HFrEF (EF LV≤40 %, v souladu s nedávnými doporučenými postupy pro diagnostiku HFrEF)[38] doporučené pro vyšetření ICHS; 2. Věk ≥18 let. Kritéria vyloučení: 1. Absolutní kontraindikace MRI. 2. Absolutní kontraindikace dobutaminu NEBO adenosinu; 2. Stádium III-V onemocnění ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <30ml/min/1,73m2; 3. Předchozí aortokoronární bypass; 4. Nestabilní angina pectoris nebo IM do 6 týdnů.

Vyšetřování:

1. Odebírání anamnézy a vyšetření k potvrzení známek a příznaků srdečního selhání a získání aktuální anamnézy.
2. EKG k určení rytmu, ST-segmentu a abnormalit vedení. Venepunkce (20 ml) pro úplný krevní obraz, biochemii, vysoce citlivý troponin I a natriuretický peptid typu B.
3. Skenování CMR provedeno v nemocnici Glenfield na speciálním výzkumném skeneru NIHR 3T. Vyšetřovatelé mají rozsáhlé zkušenosti se stresovou CMR pro hodnocení ICHS, včetně dobutaminového stresu. Každá studie CMR bude vedena odborníkem po příslušném školení včetně bezpečného podávání dobutaminu. Pacienti budou požádáni, aby přerušili léčbu betablokátory na 48 hodin, aby se minimalizoval antagonismus k dobutaminu. Pro tuto studii budou vyšetřovatelé používat nově nainstalovaný software s dvousekvenční perfuzí, která umožňuje plně automatizovanou inline kvantifikaci průtoku krve myokardem pomocí pokročilých algoritmů pro rekonstrukci obrazu, Gadgetron, ve spojení s naším spolupracovníkem (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Tato sekvence umožňuje jak vizuální analýzy perfuzních defektů, tak kvantifikaci průtoku krve myokardem a perfuzní rezervy na základě pixelu po pixelu. Bude proveden upravený protokol, který bude obsahovat:

Funkční hodnocení kinematografie ke stanovení komorových objemů a funkce; Adenosinová stresová perfuze, dobutaminový stresový pohyb stěny a perfuze a zobrazení klidové perfuze k posouzení kvalitativních perfuzních defektů, indukovatelných abnormalit pohybu stěny a rezervy perfuze myokardu. Dobutamin bude zrušen intravenózním metoprololem před zahájením LGE a poté klidovou perfuzí.

Zpožděné zvýšení kontrastu pro posouzení fibrózy LK a průkazu předchozího infarktu myokardu. Vyšetřovatelé zvážili provedení adenosinového stresového CMR a dobutaminového stresového CMR skenování v různých dnech, aby zmírnili účinky zbývajícího kontrastu ovlivňující kvantifikaci perfuze během dobutaminového zátěžového testování. To by však zdvojnásobilo náklady na skenování CMR ve studii a snížilo přijatelnost pro potenciální účastníky. Výzkumníci jsou přesvědčeni, že provedení jak adenosinového, tak dobutaminového stresu v jedné studii CMR nebude mít žádný významný dopad na hodnocení obrazu, protože mezi dvěma stresovými sekvencemi bude 20 minut.

Všem pacientům bude provedena invazivní koronarografie podle klinických standardů k posouzení přítomnosti CAD, která bude provedena do 4 týdnů od skenování CMR. Frakční průtoková rezerva bude provedena tak, jak je klinicky indikováno, a vzhledem k tomu, že to může být stejně ovlivněno snížením hladiny adenosinu, protokol to nevyžaduje.

Analýza obrazu: Všechny snímky budou analyzovány slepě k detailům pacienta. Analýza CMR bude provedena pomocí softwaru určeného pro výzkum (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada). Studie CMR budou rozděleny do tří sérií: i) cine a LGE snímky, ii) cine, adenosinový stres a klidová perfuze a LGE snímky a iii) cine, dobutaminový stres a klidové a LGE snímky a přiděleno počítačově generované náhodné číslo identifikátor před analýzou. Každý ze 16 segmentů levé komory bude hodnocen na funkci, infarkt, perfuzní defekty a kontraktilní odezvu, jak bylo popsáno výše. Kvalitativní analýza bude provedena na základě konsensu dvou čtenářů (kolegy a Dr. Arnolda) a v případě neshody nebo nejistoty s třetím pozorovatelem (prof McCann). Vypnutí sleziny bude hodnoceno kvalitativně a kvantitativně pomocí mapování T1 pro hodnocení adekvátnosti vazodilatačního stresu adenosinem. Klíč náhodného čísla nebude přístupný pracovníkům zapojeným do analýzy, dokud nebudou dokončeny všechny analýzy a databáze uzamčena. Obrazová analýza sérií I, ii a iii bude provedena odděleně, s odstupem alespoň dvou týdnů. Snímky z invazivní angiografie budou anonymizovány a hlášeny vrchním lékařem nebo odborníkem (po příslušném školení a pod dohledem).

O etiologii srdečního selhání: bude rozhodovat „zlatá“ skupina složená z intervenčního kardiologa, specialisty na srdeční selhání a kardiologického zobrazovače (Dr. Adlam, prof. Squire a McCann, v tomto pořadí), kterým budou předložena všechna vyšetření, jako v předchozích studiích.

Manipulace s daty: Pro snížení nákladů vyvinuli zaměstnanci NIHR Leicester BRC elektronické databáze využívající ověřený a open source systém REDCap a CiviCRM pro řízení náboru subjektů do klinických studií, výzkumu, řízení a monitorování. Tato infrastruktura bude k dispozici během tohoto studijního programu. Všechna obrazová data budou vložena do REDCap zaslepeným způsobem a budou odslepena pouze pro statistickou analýzu, když je databáze uzamčena. To zajistí integritu dat a případné změny mohou být auditovány.

Statistická analýza: Data budou zkoumána na normalitu a shrnuta. Nenormálně distribuovaná data budou před analýzou transformována tak, aby byla dosažena normalita. Série snímků CMR budou podle potřeby porovnány párovými t-testy, Mann-Whitneyho a Chí-kvadrát testy. Budou porovnány citlivosti, specifičnost a přesnost zobrazení adenosinového stresu a dobutaminového stresu pro identifikaci ischemie nesouvisející s infarktem. Kappa statistika bude použita jako míra shody v diagnózách mezi sériemi. Korelační koeficienty budou hodnoceny pro adenosinovou odpověď vs markery dysfunkce LK.

Výpočty výkonu Výpočet výkonu byl proveden s pomocí Dr. C Nelsona, lektora lékařské statistiky. Z našich pilotních dat vyplývá, že citlivost adenosinu pro detekci abnormalit perfuze myokardu nesouvisejících s infarktem jako náš výchozí standard je 62 %. Vyšetřovatelé odhadují, že citlivost dobutaminu pro detekci abnormalit perfuze je 82 %, jak ukazuje Mordi et al. u pacientů s blokádou levého raménka při maximální dávce dobutaminu pouze 20 μg/kg/min. Za předpokladu, že prevalence ICHS je 50 % a dobutamin má senzitivitu o 20 % vyšší než adenosin (Delta=0,82-0,62), 86 pacientů potřebuje 80% výkon na 5% hladině alfa. Aby bylo možné vyřešit technické problémy se selháním adenosinu, dobutaminu nebo LGE nebo pro pacienty, kteří se mohou rozhodnout nepokračovat v invazivní koronarografii, vyšetřovatelé přijmou 100 pacientů. Pokud by hodnocení dokončilo všech 100 pacientů, vyšetřovatelé by měli 80% schopnost detekovat 18% zvýšení senzitivity s dobutaminem.

Předpojatost a zmatení Vyšetřovatelé se zaměří na nábor po sobě jdoucích pacientů, aby se vyhnuli zkreslení výběru. Zkreslení zjišťování bude minimalizováno robustním zaslepením CMR skenů, jak je uvedeno výše. Vzhledem k tomu, že snímky dobutaminového a adenosinového stresu budou získány u stejných pacientů, nedochází k žádnému zmatku při výběru mezi dvěma perfuzními rameny. Vyšetřovatelé jsou přesvědčeni, že přesnost perfuze dobutaminu nebude ohrožena předchozím podáním kontrastní látky pro perfuzi adenosinu v důsledku relativně malé použité dávky (0,05 mmol/kg při 3T) a dlouhého časového intervalu (~20 minut) mezi injekcemi kontrastní látky. , umožňující odbavení.

Časová osa Vyšetřovatelé provádějí ročně více než 1 000 klinických zátěžových vyšetření a více než 1 200 invazivních koronárních angiogramů, přičemž mnozí pacienti splňují kritéria pro zařazení. Cílem výzkumných pracovníků je získat minimálně jednoho pacienta týdně a studie bude dokončena za méně než dva roky.

Očekávaná hodnota výsledků Tato studie bude první, která porovná diagnostickou přesnost adenosinové versus dobutaminové zátěžové CMR pro detekci ICHS u pacientů s HFrEF. Pokud výsledky potvrdí, že adenosin má nízkou senzitivitu pro detekci ICHS a že dobutamin je lepší, pak studie zpochybní současné paradigma kombinované perfuze adenosinu a hodnocení životaschopnosti CMR. Než se však klinická praxe změní, zkoušející plánují provést multicentrickou studii prostřednictvím výzkumné skupiny BSCMR, která má silné výsledky v multicentrických klinických studiích.