Studio CMR su dobutamina e adenosina (DISCORDANCE)

Obiettivo Lo scopo principale di questo studio è valutare la sensibilità comparativa di adenosina e dobutamina per il rilevamento di CAD grave in pazienti con HFrEF. Obiettivi secondari sono valutare come l'aggiunta della perfusione da stress possa alterare la gestione rispetto alla CMR senza stress.

Ipotesi primaria:

Nei pazienti con HFrEF (EF≤40%), la perfusione di dobutamina ha una sensibilità superiore all'adenosina per il rilevamento di CAD grave non infartuale (>70% di stenosi coronarica epicardica).

Ipotesi secondarie L'aggiunta dell'imaging di stress perfusion all'imaging CMR cine e LGE non aumenta significativamente l'accuratezza per determinare se l'eziologia dell'HFrEF sia dovuta o meno a CAD.

La risposta all'adenosina (emodinamica/T1 splenica) sarà inversamente correlata ai marcatori di disfunzione/lesione del ventricolo sinistro (troponina I/peptide natriuretico di tipo B ad alta sensibilità) e direttamente all'EF.

La ridotta riserva di perfusione miocardica (<2,0) aumenta l'accuratezza della perfusione di adenosina per rilevare la CAD.

La risposta di movimento bifasico della parete alla dobutamina non è specifica per il rilevamento di stenosi coronarica grave.

Dettagli sperimentali e disegno dell'indagine proposta Disegno: studio prospettico trasversale. Soggetti: i partecipanti saranno reclutati dal Dipartimento di Cardiologia del Glenfield General Hospital, Leicester, una delle più grandi unità di assistenza secondaria e terziaria nel Regno Unito. Verranno reclutati pazienti inviati per angiografia coronarica invasiva per determinare la causa di HFrEF o angina sintomatica e EF≤40%. I pazienti saranno contattati direttamente agli appuntamenti in ospedale o per lettera dopo aver esaminato le cartelle cliniche per garantire l'idoneità.

Criteri di inclusione: 1. HFrEF (LV EF≤40%, coerente con le recenti linee guida per la diagnosi di HFrEF)[38] rinviato per indagine di CAD; 2. Età ≥18 anni. Criteri di esclusione: 1. Controindicazione assoluta alla risonanza magnetica. 2. Controindicazione assoluta alla dobutamina O adenosina; 2. Malattia renale di stadio III-V (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m2; 3. Pregresso bypass coronarico; 4. Angina instabile o IM entro 6 settimane.

Indagini:

1. Anamnesi ed esame per confermare segni e sintomi di insufficienza cardiaca e ottenere una storia medica attuale.
2. ECG per determinare anomalie del ritmo, del tratto ST e della conduzione. Venopuntura (20 ml) per emocromo completo, biochimica, troponina I ad alta sensibilità e peptide natriuretico di tipo B.
3. Scansione CMR eseguita presso il Glenfield Hospital su uno scanner di ricerca NIHR 3T dedicato. Gli investigatori hanno una vasta esperienza di stress CMR per la valutazione del CAD, incluso lo stress da dobutamina. Ogni studio CMR sarà supervisionato dal borsista dopo un'adeguata formazione, compresa la somministrazione sicura di dobutamina. Ai pazienti verrà chiesto di sospendere la terapia con beta-bloccanti per 48 ore per ridurre al minimo l'antagonismo alla dobutamina. Per questo studio, i ricercatori utilizzeranno un software appena installato con perfusione a doppia sequenza che consente la quantificazione in linea completamente automatizzata del flusso sanguigno miocardico utilizzando algoritmi avanzati di ricostruzione delle immagini, Gadgetron, in collaborazione con il nostro collaboratore (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Questa sequenza consente sia l'analisi visiva dei difetti di perfusione che la quantificazione del flusso sanguigno miocardico e della riserva di perfusione pixel per pixel. Sarà intrapreso un protocollo modificato, che incorpori:

Valutazione funzionale cine per determinare i volumi e la funzione ventricolare; Perfusione da stress dell'adenosina, movimento della parete e perfusione da stress della dobutamina e imaging della perfusione a riposo per valutare i difetti di perfusione qualitativa, le anomalie del movimento della parete inducibile e la riserva di perfusione miocardica. La dobutamina sarà invertita con metoprololo per via endovenosa prima di intraprendere LGE e quindi riposare la perfusione.

Miglioramento ritardato del contrasto per la valutazione della fibrosi ventricolare sinistra e l'evidenza di precedente infarto miocardico. I ricercatori hanno preso in considerazione l'idea di eseguire scansioni CMR da stress adenosina e CMR da stress dobutamina in giorni separati, per mitigare gli effetti del contrasto rimanente che influiscono sulla quantificazione della perfusione durante il test da stress della dobutamina. Tuttavia, ciò raddoppierebbe il costo della scansione CMR nello studio e ridurrebbe l'accettabilità per i potenziali partecipanti. Gli investigatori sono fiduciosi che l'esecuzione di entrambi gli stress adenosina e dobutamina in uno studio CMR non avrà alcun impatto materiale sulla valutazione dell'immagine, poiché ci saranno 20 minuti tra le due sequenze di stress.

Tutti i pazienti verranno sottoposti a angiografia coronarica invasiva eseguita secondo gli standard clinici per valutare la presenza di CAD, che verrà eseguita entro 4 settimane dalla scansione CMR. La riserva di flusso frazionario verrà eseguita come clinicamente indicato e dato che questo può essere ugualmente influenzato dalla down-regulation dell'adenosina non è obbligatorio nel protocollo.

Analisi delle immagini: tutte le immagini verranno analizzate in cieco rispetto ai dettagli del paziente. L'analisi CMR sarà effettuata utilizzando un software dedicato per la ricerca (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada). Gli studi CMR saranno divisi in tre serie: i) immagini cine e LGE, ii) immagini cine, stress dell'adenosina e perfusione a riposo e LGE, e iii) immagini cine, stress della dobutamina e riposo e LGE, e assegnato un numero casuale generato dal computer identificatore prima dell'analisi. Ciascuno dei 16 segmenti del ventricolo sinistro sarà valutato per funzione, infarto, difetti di perfusione e risposta contrattile come precedentemente descritto. L'analisi qualitativa sarà effettuata con il consenso di due lettori (il borsista e il Dr Arnold) e in caso di disaccordo o incertezza con un terzo osservatore (Prof McCann). Lo switch-off splenico sarà valutato qualitativamente e quantitativamente con la mappatura T1 per la valutazione dell'adeguatezza dello stress vasodilatatore con adenosina. La chiave del numero casuale non sarà accessibile al personale coinvolto nell'analisi finché tutte le analisi non saranno state completate e il database non sarà stato bloccato. L'analisi delle immagini delle serie I, II e III verrà eseguita separatamente, a distanza di almeno due settimane. Le immagini dell'angiografia invasiva saranno rese anonime e riportate da un medico senior o dal borsista (dopo un'adeguata formazione e sotto supervisione).

Eziologia dell'insufficienza cardiaca: sarà decisa da un gruppo "d'oro" composto da un cardiologo interventista, specialista in insufficienza cardiaca e imaging cardiaco (rispettivamente Dr Adlam, Prof Squire e McCann) a cui verranno presentate tutte le indagini, come da studi precedenti.

Gestione dei dati: per ridurre i costi, il personale NIHR Leicester BRC ha sviluppato database elettronici utilizzando il sistema REDCap convalidato e open source e CiviCRM per la gestione del reclutamento di soggetti in studi clinici, ricerca, governance e monitoraggio. Questa infrastruttura sarà disponibile durante questo programma di studio. Tutti i dati di imaging verranno inseriti in REDCap in modo cieco e saranno aperti solo per l'analisi statistica quando il database è bloccato. Ciò garantirà l'integrità dei dati e qualsiasi modifica potrebbe essere verificata.

Analisi statistica: i dati saranno esaminati per la normalità e riassunti. I dati non normalmente distribuiti verranno trasformati per raggiungere la normalità prima dell'analisi. Le serie di immagini CMR saranno confrontate mediante test t appaiati, Mann-Whitney e test Chi-quadrato a seconda dei casi. Saranno confrontate la sensibilità, le specificità e l'accuratezza dell'imaging dello stress da adenosina e dello stress da dobutamina per identificare l'ischemia non correlata all'infarto. La statistica kappa verrà utilizzata come misura dell'accordo nelle diagnosi tra le serie. I coefficienti di correlazione saranno valutati per la risposta dell'adenosina rispetto ai marcatori di disfunzione ventricolare sinistra.

Calcolo della potenza Il calcolo della potenza è stato eseguito con l'assistenza del Dott. C Nelson, Docente di Statistica medica. Dai nostri dati pilota, la sensibilità dell'adenosina per il rilevamento di anomalie della perfusione miocardica non correlate all'infarto come standard di riferimento è del 62%. I ricercatori stimano che la sensibilità della dobutamina per rilevare le anomalie della perfusione sia dell'82%, come dimostrato da Mordi et al. nei pazienti con blocco di branca sinistra a una dose massima di dobutamina di soli 20 μg/kg/min. Supponendo che la prevalenza di CAD sia del 50% e che la dobutamina abbia una sensibilità superiore del 20% rispetto all'adenosina (Delta=0,82-0,62), Sono necessari 86 pazienti per l'80% di potenza al livello alfa del 5%. Per consentire problemi tecnici con fallimento di adenosina, dobutamina o LGE o per pazienti che potrebbero decidere di non procedere con angiografia coronarica invasiva, i ricercatori recluteranno 100 pazienti. Se tutti i 100 pazienti completassero le valutazioni, gli investigatori avrebbero l'80% di potere per rilevare un aumento del 18% della sensibilità con la dobutamina.

Bias e fattori confondenti Gli investigatori mireranno a reclutare pazienti consecutivi per evitare bias di selezione. Il bias di accertamento sarà ridotto al minimo mediante un robusto accecamento delle scansioni CMR come descritto sopra. Poiché le immagini dello stress della dobutamina e dell'adenosina verranno acquisite negli stessi pazienti, non vi è confusione nella selezione tra i due bracci di perfusione. I ricercatori sono fiduciosi che l'accuratezza della perfusione di dobutamina non sarà compromessa dalla precedente somministrazione di contrasto per la perfusione di adenosina a causa della dose relativamente piccola utilizzata (0,05 mmol/kg a 3T) e con il lungo intervallo di tempo (~ 20 minuti) tra le iniezioni di contrasto , consentendo l'autorizzazione.

Cronologia Gli investigatori eseguono annualmente oltre 1000 esami di stress clinico e oltre 1200 angiogrammi coronarici invasivi, molti in pazienti che soddisfano i criteri di inclusione. Gli investigatori mirano a reclutare un minimo di un paziente a settimana e lo studio sarà completato in meno di due anni.

Il valore atteso dei risultati Questo studio sarà il primo a confrontare l'accuratezza diagnostica della CMR da stress con adenosina e dobutamina per il rilevamento di CAD in pazienti con HFrEF. Se i risultati confermano che l'adenosina ha una scarsa sensibilità per il rilevamento di CAD e che la dobutamina è superiore, lo studio sfiderà l'attuale paradigma della perfusione combinata di adenosina e valutazione della vitalità CMR. Tuttavia, prima che la pratica clinica venga modificata, i ricercatori pianificherebbero di condurre uno studio multicentrico attraverso il gruppo di ricerca BSCMR, che ha una solida esperienza negli studi clinici multicentrici.