Estudio CMR de dobutamina vs adenosina (DISCORDANCE)

Objetivo El objetivo principal de este estudio es evaluar la sensibilidad comparativa de la adenosina y la dobutamina para la detección de EAC grave en pacientes con HFrEF. Los objetivos secundarios son evaluar cómo la adición de perfusión de estrés puede alterar el manejo en comparación con la RMC sin estrés.

Hipótesis primaria:

En pacientes con HFrEF (EF≤40%), la perfusión de dobutamina tiene una sensibilidad superior a la de adenosina para la detección de EAC grave sin infarto (>70% de estenosis de la arteria coronaria epicárdica).

Hipótesis secundarias La adición de imágenes de perfusión de estrés a las imágenes de CMR cine y LGE no aumenta significativamente la precisión para determinar si la etiología de la HFrEF se debe a CAD o no.

La respuesta a la adenosina (hemodinámica/T1 esplénico) estará inversamente relacionada con los marcadores de disfunción/lesión del VI (péptido natriurético tipo troponina I/B de alta sensibilidad) y directamente con la FE.

La reserva de perfusión miocárdica reducida (<2,0) aumenta la precisión de la perfusión de adenosina para detectar CAD.

La respuesta bifásica del movimiento de la pared a la dobutamina no es específica para la detección de estenosis arterial coronaria grave.

Detalles experimentales y diseño de la investigación propuesta Diseño: estudio transversal prospectivo. Sujetos: los participantes serán reclutados del Departamento de Cardiología del Hospital General de Glenfield, Leicester, una de las unidades de atención secundaria y terciaria más grandes del Reino Unido. Se reclutarán pacientes remitidos para coronariografía invasiva para determinar la causa de ICFER o angina sintomática y FE ≤ 40%. Se contactará a los pacientes directamente en las citas del hospital o por carta después de revisar los registros de casos para garantizar la elegibilidad.

Criterios de inclusión: 1. HFrEF (LV EF≤40%, de acuerdo con las directrices recientes para el diagnóstico de HFrEF)[38] derivado para investigación de CAD; 2. Edad ≥18 años. Criterios de exclusión: 1. Contraindicación absoluta para la RM. 2. Contraindicación absoluta para dobutamina O adenosina; 2. Enfermedad renal en estadio III-V (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2; 3. Injerto de derivación de arteria coronaria anterior; 4. Angina inestable o infarto de miocardio dentro de las 6 semanas.

Investigaciones:

1. Toma de antecedentes y examen para confirmar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca y obtener un historial médico actual.
2. ECG para determinar alteraciones del ritmo, del segmento ST y de la conducción. Venopunción (20 ml) para hemograma completo, bioquímica, troponina I de alta sensibilidad y péptido natriurético tipo B.
3. Escaneo CMR realizado en el Hospital Glenfield en un escáner de investigación NIHR 3T dedicado. Los investigadores tienen una amplia experiencia en CMR de estrés para la evaluación de CAD, incluido el estrés con dobutamina. Cada estudio de CMR será supervisado por el becario después de la capacitación adecuada, incluida la administración segura de dobutamina. Se pedirá a los pacientes que interrumpan la terapia con betabloqueantes durante 48 horas para minimizar el antagonismo con la dobutamina. Para este estudio, los investigadores utilizarán un software recién instalado con perfusión de doble secuencia que permite la cuantificación en línea completamente automatizada del flujo sanguíneo miocárdico utilizando algoritmos avanzados de reconstrucción de imágenes, Gadgetron, junto con nuestro colaborador (Dr. Peter Kellman, NIH, Bethesda, EE. UU.) . Esta secuencia permite tanto el análisis visual de los defectos de perfusión como la cuantificación del flujo sanguíneo miocárdico y la reserva de perfusión píxel por píxel. Se llevará a cabo un protocolo modificado, incorporando:

Evaluación funcional de cine para determinar los volúmenes y la función ventricular; Perfusión de estrés con adenosina, perfusión y movimiento de la pared de estrés con dobutamina e imágenes de perfusión en reposo para evaluar los defectos de perfusión cualitativos, las anomalías inducibles del movimiento de la pared y la reserva de perfusión miocárdica. La dobutamina se revertirá con metoprolol intravenoso antes de realizar la LGE y luego la perfusión en reposo.

Realce tardío del contraste para la evaluación de la fibrosis del VI y evidencia de infarto de miocardio previo. Los investigadores consideraron realizar RMC de estrés con adenosina y CMR de estrés con dobutamina en días separados, para mitigar los efectos del contraste restante que afectan la cuantificación de la perfusión durante la prueba de estrés con dobutamina. Sin embargo, esto duplicaría el costo de la exploración CMR en el estudio y reduciría la aceptabilidad de los posibles participantes. Los investigadores confían en que realizar tanto estrés con adenosina como con dobutamina en un estudio de CMR no tendrá ningún impacto material en la evaluación de imágenes, ya que habrá 20 minutos entre las dos secuencias de estrés.

A todos los pacientes se les realizará una angiografía coronaria invasiva según los estándares clínicos para evaluar la presencia de CAD, que se realizará dentro de las 4 semanas posteriores a la exploración por CMR. La reserva de flujo fraccional se realizará según lo indicado clínicamente y dado que esto puede estar igualmente influenciado por la regulación a la baja de adenosina no es obligatorio en el protocolo.

Análisis de imágenes: todas las imágenes se analizarán sin conocer los detalles del paciente. El análisis de CMR se llevará a cabo mediante el uso de un software dedicado para la investigación (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá). Los estudios de CMR se dividirán en tres series: i) imágenes de cine y LGE, ii) imágenes de cine, perfusión de estrés y reposo con adenosina e imágenes LGE, y iii) imágenes de cine, estrés y reposo con dobutamina e imágenes LGE, y se les asignará un número aleatorio generado por computadora. identificador antes del análisis. Cada uno de los 16 segmentos del ventrículo izquierdo se calificará según la función, el infarto, los defectos de perfusión y la respuesta contráctil como se describió anteriormente. El análisis cualitativo se realizará por consenso de dos lectores (el becario y el Dr. Arnold) y en casos de desacuerdo o incertidumbre con un tercer observador (Prof. McCann). El apagado esplénico se evaluará cualitativa y cuantitativamente con mapeo T1 para evaluar la idoneidad del estrés vasodilatador con adenosina. El personal involucrado en el análisis no podrá acceder a la clave de número aleatorio hasta que se hayan completado todos los análisis y se haya bloqueado la base de datos. El análisis de imágenes de las series I, II y III se realizará por separado, con al menos dos semanas de diferencia. Las imágenes de angiografía invasiva serán anonimizadas y reportadas por un médico senior o el becario (después de una capacitación adecuada y bajo supervisión).

Etiología de la insuficiencia cardíaca: la decidirá un grupo "oro" compuesto por un cardiólogo intervencionista, un especialista en insuficiencia cardíaca y un especialista en imágenes cardíacas (Dr. Adlam, Prof. Squire y McCann, respectivamente) a quienes se les presentarán todas las investigaciones, según estudios previos.

Manejo de datos: para reducir costos, el personal de NIHR Leicester BRC ha desarrollado bases de datos electrónicas utilizando el sistema REDCap validado y de código abierto y CiviCRM para la gestión del reclutamiento de sujetos en estudios clínicos, investigación, gobierno y monitoreo. Esta infraestructura estará disponible durante este programa de estudio. Todos los datos de imágenes se ingresarán en REDCap de manera oculta y solo se desbloquearán para el análisis estadístico cuando la base de datos esté bloqueada. Esto asegurará la integridad de los datos y cualquier cambio puede ser auditado.

Análisis estadístico: Se examinará la normalidad de los datos y se resumirán. Los datos que no se distribuyen normalmente se transformarán para lograr la normalidad antes del análisis. Las series de imágenes de CMR se compararán mediante pruebas t pareadas, pruebas de Mann-Whitney y Chi-cuadrado, según corresponda. Se compararán las sensibilidades, las especificidades y la precisión de las imágenes de estrés con adenosina y estrés con dobutamina para identificar isquemia no relacionada con el infarto. Se utilizará el estadístico kappa como medida de concordancia en los diagnósticos entre series. Se evaluarán los coeficientes de correlación para la respuesta de adenosina frente a los marcadores de disfunción del VI.

Cálculos de potencia El cálculo de potencia se ha realizado con la ayuda del Dr. C Nelson, Profesor de Estadística Médica. A partir de nuestros datos piloto, la sensibilidad de la adenosina para detectar anomalías de la perfusión miocárdica no relacionadas con el infarto como nuestro estándar de referencia es del 62 %. Los investigadores estiman que la sensibilidad de la dobutamina para detectar anomalías en la perfusión es del 82 %, como demostraron Mordi et al. en pacientes con bloqueo de rama izquierda del haz de His a una dosis máxima de dobutamina de solo 20 μg/kg/min. Suponiendo que la prevalencia de CAD es del 50 % y la dobutamina tiene una sensibilidad un 20 % superior a la de la adenosina (Delta=0,82-0,62), Se requieren 86 pacientes para una potencia del 80 % al nivel alfa del 5 %. Para tener en cuenta los problemas técnicos con el fracaso de la adenosina, la dobutamina o la LGE o para los pacientes que pueden decidir no continuar con la angiografía coronaria invasiva, los investigadores reclutarán a 100 pacientes. Si los 100 pacientes completaron las evaluaciones, los investigadores tendrían un poder del 80 % para detectar un aumento del 18 % en la sensibilidad con dobutamina.

Sesgo y factores de confusión El objetivo de los investigadores será reclutar pacientes consecutivos para evitar el sesgo de selección. El sesgo de verificación se minimizará mediante el cegamiento sólido de las exploraciones CMR como se describe anteriormente. Como las imágenes de estrés con dobutamina y adenosina se adquirirán en los mismos pacientes, no hay confusión en la selección entre los dos brazos de perfusión. Los investigadores confían en que la precisión de la perfusión de dobutamina no se verá comprometida por la administración previa de contraste para la perfusión de adenosina debido a la dosis relativamente pequeña utilizada (0,05 mmol/kg a 3T) y al largo intervalo de tiempo (~20 minutos) entre las inyecciones de contraste. , permitiendo el despacho.

Cronología Los investigadores realizan anualmente más de 1000 exámenes clínicos de esfuerzo y más de 1200 angiogramas coronarios invasivos, muchos de ellos en pacientes que cumplen los criterios de inclusión. Los investigadores tienen como objetivo reclutar un mínimo de un paciente por semana y el estudio se completará en menos de dos años.

El valor esperado de los resultados Este estudio será el primero en comparar la precisión diagnóstica de la RMC de estrés con adenosina versus dobutamina para la detección de CAD en pacientes con HFrEF. Si los resultados confirman que la adenosina tiene poca sensibilidad para la detección de CAD y que la dobutamina es superior, entonces el estudio desafiará el paradigma actual de perfusión combinada de adenosina y evaluación de viabilidad de RMC. Sin embargo, antes de cambiar la práctica clínica, los investigadores planearían realizar un ensayo multicéntrico a través del grupo de investigación BSCMR, que tiene un sólido historial en ensayos clínicos multicéntricos.