도부타민 대 아데노신 CMR 연구 (DISCORDANCE)

목적 이 연구의 주요 목적은 HFrEF 환자에서 중증 CAD 검출을 위한 아데노신과 도부타민의 비교 민감도를 평가하는 것입니다. 이차 목표는 스트레스 관류의 추가가 스트레스가 없는 CMR과 비교하여 관리를 어떻게 변경할 수 있는지 평가하는 것입니다.

기본 가설:

HFrEF(EF≤40%) 환자에서 도부타민 관류는 비경색 중증 CAD(>70% 심외막 관상동맥 협착증)의 검출을 위한 아데노신에 대한 우수한 민감도를 가집니다.

이차 가설 CMR 영화 및 LGE 영상에 스트레스 관류 영상을 추가해도 HFrEF의 병인이 CAD에 의한 것인지 여부를 결정하는 정확도가 크게 증가하지 않습니다.

아데노신(혈역학/비장 T1)에 대한 반응은 좌심실 기능 장애/손상(고감도 트로포닌 I/B형 나트륨 이뇨 펩티드)의 마커와 반비례하고 EF와 직접적으로 관련됩니다.

감소된 심근 관류 예비력(<2.0)은 CAD를 감지하기 위한 아데노신 관류의 정확도를 높입니다.

도부타민에 대한 2상 벽 운동 반응은 중증 관상동맥 협착증의 검출에 특이적이지 않습니다.

제안된 조사의 실험 세부 사항 및 설계 설계: 전향적 단면 연구. 주제: 참가자는 영국에서 가장 큰 2차 및 3차 의료 기관 중 하나인 레스터 글렌필드 종합 병원의 심장과에서 모집됩니다. HFrEF 또는 증후성 협심증의 원인을 결정하기 위해 침습적 관상동맥 조영술을 의뢰하고 EF≤40%인 환자를 모집합니다. 환자는 적격성을 확인하기 위해 사례 기록을 검토한 후 병원 예약 시 또는 편지로 직접 연락을 드릴 것입니다.

포함 기준: 1. HFrEF(LV EF≤40%, HFrEF 진단에 대한 최근 지침과 일치)[38] CAD 조사를 위해 의뢰됨; 2. 연령 ≥18세. 제외 기준: 1. MRI에 대한 절대적 금기. 2. 도부타민 또는 아데노신에 대한 절대적 금기; 2. III-V기 신장 질환(추정 사구체 여과율 < 30ml/min/1.73m2; 3. 이전의 관상동맥 우회술; 4. 6주 이내의 불안정 협심증 또는 MI.

조사:

1. 심부전의 징후와 증상을 확인하고 현재 병력을 얻기 위한 병력 청취 및 검사.
2. 리듬, ST 세그먼트 및 전도 이상을 결정하기 위한 ECG. 전체 혈구 수, 생화학, 고감도 트로포닌 I 및 B형 나트륨 이뇨 펩티드를 위한 정맥 천자(20mL).
3. Glenfield 병원에서 전용 NIHR 3T 연구용 스캐너로 CMR 스캐닝을 수행했습니다. 연구자들은 도부타민 스트레스를 포함하여 CAD 평가를 위한 스트레스 CMR에 대한 광범위한 경험을 가지고 있습니다. 각 CMR 연구는 도부타민의 안전한 투여를 포함하여 적절한 교육을 받은 후 펠로우가 감독합니다. 환자는 도부타민에 대한 길항작용을 최소화하기 위해 48시간 동안 베타 차단제 요법을 보류하도록 요청받을 것입니다. 이 연구를 위해 연구자들은 공동 작업자(Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA)와 함께 고급 이미지 재구성 알고리즘인 Gadgetron을 사용하여 심근 혈류의 완전 자동 인라인 정량화를 허용하는 이중 시퀀스 관류와 함께 새로 설치된 소프트웨어를 사용할 것입니다. . 이 시퀀스를 사용하면 관류 결함에 대한 시각적 분석과 심근 혈류 및 관류 보존량을 픽셀 단위로 정량화할 수 있습니다. 다음을 포함하는 수정된 프로토콜이 수행됩니다.

심실 용적 및 기능을 결정하기 위한 시네 기능 평가; 아데노신 스트레스 관류, 도부타민 스트레스 벽 운동 및 관류, 질적 관류 결함, 유도성 벽 운동 이상 및 심근 관류 보존을 평가하기 위한 휴식 관류 영상. 도부타민은 LGE를 수행하기 전에 정맥 내 메토프롤롤로 역전시키고 관류를 쉬게 할 것입니다.

좌심실 섬유증 평가 및 이전 심근 경색증의 증거를 위한 지연 조영 증강. 연구자들은 도부타민 스트레스 테스트 동안 관류 정량화에 영향을 미치는 조영제의 영향을 완화하기 위해 별도의 날에 아데노신 스트레스 CMR 및 도부타민 스트레스 CMR 스캔을 수행하는 것을 고려했습니다. 그러나 이것은 연구에서 CMR 스캐닝 비용을 두 배로 늘리고 잠재적 참가자에 대한 수용성을 감소시킬 것입니다. 조사관은 하나의 CMR 연구에서 아데노신과 도부타민 스트레스를 모두 수행해도 두 스트레스 시퀀스 사이에 20분이 있기 때문에 이미지 평가에 중요한 영향을 미치지 않을 것이라고 확신합니다.

모든 환자는 CAD의 존재를 평가하기 위한 임상 표준에 따라 침습적 관상동맥 조영술을 받게 되며, 이는 CMR 스캔 4주 이내에 수행됩니다. 분수 유량 예비는 임상적으로 지시된 대로 수행되며 이것이 프로토콜에서 의무화되지 않은 아데노신 하향 조절에 의해 동일하게 영향을 받을 수 있다는 점을 감안할 때 수행됩니다.

이미지 분석: 모든 이미지는 환자 세부 정보에 대해 맹검 분석됩니다. CMR 분석은 연구 전용 소프트웨어(cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada)를 사용하여 수행됩니다. CMR 연구는 i) cine 및 LGE 이미지, ii) cine, 아데노신 스트레스 및 휴식 관류 및 LGE 이미지, 및 iii) cine, 도부타민 스트레스 및 휴식 및 LGE 이미지의 세 가지 시리즈로 나뉘며 컴퓨터 생성 난수를 할당합니다. 분석 전 식별자. 좌심실의 16개 분절 각각은 앞에서 설명한 대로 기능, 경색, 관류 결함 및 수축 반응에 대해 점수를 매깁니다. 질적 분석은 두 명의 독자(동료 및 Arnold 박사)의 합의에 의해 수행되며 불일치 또는 불확실성의 경우 세 번째 관찰자(McCann 교수)와 함께 수행됩니다. 비장 차단은 아데노신으로 혈관확장제 스트레스의 적절성을 평가하기 위해 T1 매핑으로 정성적 및 정량적으로 평가됩니다. 모든 분석이 완료되고 데이터베이스가 잠길 때까지 분석에 관련된 직원이 난수 키에 액세스할 수 없습니다. 시리즈 I, ii 및 iii의 이미지 분석은 최소 2주 간격으로 개별적으로 수행됩니다. 침습적 혈관 조영술 이미지는 선임 임상의 또는 동료(적절한 교육 후 및 감독 하에)에 의해 익명으로 보고됩니다.

심부전의 병인학: 이전 연구에 따라 모든 조사를 제시할 중재 심장 전문의, 심부전 전문의 및 심장 이미저(각각 Dr Adlam, Prof Squire 및 McCann)로 구성된 "골드" 그룹에 의해 결정됩니다.

데이터 처리: 비용을 줄이기 위해 NIHR Leicester BRC 직원은 검증된 오픈 소스 REDCap 시스템과 CiviCRM을 사용하여 임상 연구, 연구, 거버넌스 및 모니터링에 대한 피험자 모집 관리를 위한 전자 데이터베이스를 개발했습니다. 이 인프라는 이 학습 프로그램 중에 사용할 수 있습니다. 모든 이미징 데이터는 블라인드 방식으로 REDCap에 입력되며 데이터베이스가 잠긴 경우에만 통계 분석을 위해 블라인드가 해제됩니다. 이렇게 하면 데이터의 무결성이 보장되고 모든 변경 사항이 감사될 수 있습니다.

통계 분석: 데이터의 정상성을 검사하고 요약합니다. 비정규 분포 데이터는 분석 전에 정규성을 달성하도록 변환됩니다. CMR 이미지 시리즈는 쌍을 이룬 t-테스트, Mann-Whitney 및 Chi-squared 테스트로 적절하게 비교됩니다. 비경색 관련 허혈을 식별하기 위한 아데노신 스트레스 및 도부타민 스트레스 영상의 민감도, 특이도 및 정확도를 비교합니다. 카파 통계량은 계열 간 진단의 일치도 척도로 사용됩니다. 상관 계수는 아데노신 반응 대 좌심실 기능 장애의 마커에 대해 평가될 것입니다.

검정력 계산 검정력 계산은 의료 통계 강사인 Dr C Nelson의 도움으로 수행되었습니다. 파일럿 데이터에서 기준선 표준으로 비경색 관련 심근 관류 이상을 감지하기 위한 아데노신의 민감도는 62%입니다. Mordi et al. 20μg/kg/min의 최대 도부타민 투여량에서 좌각차단 환자에서. CAD 유병률이 50%이고 도부타민이 아데노신보다 민감도가 20% 높다고 가정하면(Delta=0.82-0.62), 86명의 환자는 5% 알파 수준에서 80% 검정력이 필요합니다. 아데노신, 도부타민 또는 LGE의 실패와 관련된 기술적 문제 또는 침습적 관상동맥 조영술을 진행하지 않기로 결정할 수 있는 환자를 위해 조사관은 100명의 환자를 모집할 예정입니다. 100명의 환자가 모두 평가를 완료한 경우 조사관은 도부타민으로 민감도가 18% 증가한 것을 감지할 수 있는 80%의 검정력을 갖게 됩니다.

편향 및 교란자 조사자는 선택 편향을 피하기 위해 연속적인 환자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 확인 편향은 위에서 설명한 대로 CMR 스캔의 강력한 눈가림으로 최소화됩니다. 동일한 환자에서 도부타민 및 아데노신 스트레스 이미지를 획득하므로 두 관류 암 사이의 선택에 혼란이 없습니다. 연구자들은 조영제 주입 사이의 긴 시간 간격(~20분)과 상대적으로 적은 용량(3T에서 0.05mmol/kg)을 사용하기 때문에 아데노신 관류를 위한 사전 조영제 투여로 인해 도부타민 관류의 정확도가 손상되지 않을 것이라고 확신합니다. , 통관을 허용합니다.

타임라인 조사관은 매년 1000회 이상의 임상 스트레스 검사와 1200회 이상의 침습성 관상동맥 조영술을 수행하며, 많은 환자가 포함 기준을 충족합니다. 연구자들은 매주 최소 1명의 환자를 모집하는 것을 목표로 하고 있으며 연구는 2년 이내에 완료될 것입니다.

결과의 기대치 이 연구는 HFrEF 환자에서 CAD 검출을 위한 아데노신 대 도부타민 스트레스 CMR의 진단 정확도를 비교하는 최초의 연구가 될 것입니다. 결과에서 아데노신이 CAD 감지에 대한 민감도가 낮고 도부타민이 우수하다는 것이 확인되면 연구는 아데노신 관류와 CMR 생존력 평가를 결합한 현재 패러다임에 도전할 것입니다. 그러나 임상 관행이 변경되기 전에 연구자들은 다기관 임상 시험에서 강력한 실적을 가진 BSCMR 연구 그룹을 통해 다기관 시험을 수행할 계획입니다.