Исследование CMR добутамина и аденозина (DISCORDANCE)

Цель Основной целью данного исследования является оценка сравнительной чувствительности аденозина и добутамина для выявления тяжелой ИБС у пациентов с СН-нФВ. Вторичные цели заключаются в том, чтобы оценить, как добавление стрессовой перфузии может изменить тактику лечения по сравнению с МРТ без стресса.

Основная гипотеза:

У пациентов с СН-нФВ (ФВ<40%) перфузия добутамина имеет более высокую чувствительность к аденозину для выявления неинфарктной тяжелой ИБС (>70% эпикардиального стеноза коронарных артерий).

Вторичные гипотезы Добавление стресс-перфузионной визуализации к CMR-кино и LGE-визуализации существенно не повышает точность определения того, связана ли этиология СНнФВ с ИБС или нет.

Реакция на аденозин (гемодинамика/селезеночный T1) будет обратно пропорциональна маркерам дисфункции/повреждения ЛЖ (высокочувствительный тропонин I/B-типа натрийуретического пептида) и прямо пропорциональна ФВ.

Снижение резерва перфузии миокарда (<2,0) повышает точность перфузии аденозина для выявления ИБС.

Двухфазная реакция движения стенок на добутамин неспецифична для выявления тяжелого стеноза коронарных артерий.

Детали эксперимента и план предлагаемого исследования. Дизайн: проспективное кросс-секционное исследование. Темы: участники будут набраны из отделения кардиологии больницы общего профиля Гленфилд в Лестере, одного из крупнейших отделений вторичной и третичной медицинской помощи в Великобритании. Будут набраны пациенты, направленные на инвазивную коронарографию для определения причины СН-нФВ или симптоматической стенокардии и ФВ<40%. С пациентами свяжутся непосредственно при посещении больницы или по почте после изучения историй болезни, чтобы убедиться в их соответствии критериям.

Критерии включения: 1. СН-нФВ (ФВ ЛЖ ≤40%, в соответствии с последними рекомендациями по диагностике СН-нФВ) [38], направление на обследование по поводу ИБС; 2. Возраст ≥18 лет. Критерии исключения: 1. Абсолютное противопоказание к МРТ. 2. Абсолютное противопоказание к добутамину ИЛИ аденозину; 2. III-V стадия почечной недостаточности (оценочная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2; 3. Аортокоронарное шунтирование в анамнезе; 4. Нестабильная стенокардия или ИМ в течение 6 нед.

Исследования:

1. Сбор анамнеза и обследование для подтверждения признаков и симптомов сердечной недостаточности и получения актуального анамнеза.
2. ЭКГ для определения ритма, сегмента ST и нарушений проводимости. Венепункция (20 мл) для общего анализа крови, биохимии, высокочувствительного тропонина I и натрийуретического пептида типа В.
3. CMR-сканирование, выполненное в больнице Гленфилд на специальном исследовательском сканере NIHR 3T. Исследователи имеют большой опыт МРТ стресса для оценки ИБС, включая стресс добутамина. Каждое исследование CMR будет контролироваться научным сотрудником после соответствующей подготовки, включая безопасное введение добутамина. Пациентам будет предложено воздержаться от терапии бета-блокаторами в течение 48 часов, чтобы свести к минимуму антагонизм к добутамину. Для этого исследования исследователи будут использовать недавно установленное программное обеспечение с двойной последовательностью перфузии, которое позволяет полностью автоматизировать встроенную количественную оценку миокардиального кровотока с использованием передовых алгоритмов реконструкции изображений, Gadgetron, совместно с нашим сотрудником (д-ром Питером Келлманом, NIH, Бетесда, США). . Эта последовательность позволяет проводить как визуальный анализ дефектов перфузии, так и количественную оценку миокардиального кровотока и резерва перфузии на попиксельной основе. Будет выполнен модифицированный протокол, включающий:

Кинофункциональная оценка для определения объема и функции желудочков; Аденозиновая стрессовая перфузия, добутамин стрессовая перфузия стенок и перфузия и визуализация перфузии в покое для оценки качественных дефектов перфузии, индуцируемых аномалий движения стенок и резерва перфузии миокарда. Добутамин будет отменен внутривенным введением метопролола перед проведением LGE, а затем перфузия в состоянии покоя.

Отсроченное усиление контраста для оценки фиброза ЛЖ и признаков перенесенного инфаркта миокарда. Исследователи рассматривали возможность проведения МРТ с нагрузкой на аденозин и МРТ с нагрузкой на добутамин в разные дни, чтобы смягчить влияние оставшегося контраста на количественную оценку перфузии во время стресс-теста с добутамином. Однако это удвоило бы расходы на сканирование CMR в исследовании и снизило бы приемлемость для потенциальных участников. Исследователи уверены, что выполнение как аденозинового, так и добутаминового стресса в одном исследовании CMR не окажет существенного влияния на оценку изображений, поскольку между двумя последовательностями стресса будет 20 минут.

Всем пациентам будет выполнена инвазивная коронарография в соответствии с клиническими стандартами для оценки наличия ИБС, которая будет выполнена в течение 4 недель после МРТ-сканирования. Фракционный резерв потока будет выполняться в соответствии с клиническими показаниями, и, учитывая, что на него может в равной степени влиять снижение уровня аденозина, это не обязательно в протоколе.

Анализ изображений: все изображения будут анализироваться без учета сведений о пациенте. Анализ CMR будет проводиться с использованием специального программного обеспечения для исследований (cmr42, Circle Cardiovassic Imaging, Калгари, Канада). Исследования CMR будут разделены на три серии: i) киносъемка и изображения LGE, ii) киносъемка, аденозиновый стресс и перфузия в покое и изображения LGE, и iii) киносъемка, изображения добутамина в стрессе и покое и LGE, и будет присвоено случайное число, сгенерированное компьютером. идентификатор перед анализом. Каждый из 16 сегментов левого желудочка будет оцениваться по функции, инфаркту, дефектам перфузии и сократительной реакции, как описано ранее. Качественный анализ будет проводиться при согласии двух читателей (аспиранта и д-ра Арнольда), а в случае разногласий или неуверенности - с третьим наблюдателем (проф. Макканн). Выключение селезенки будет оцениваться качественно и количественно с картированием Т1 для оценки адекватности сосудорасширяющего стресса аденозином. Ключ случайного числа не будет доступен персоналу, участвующему в анализе, пока все анализы не будут завершены и база данных не будет заблокирована. Анализ изображений серий I, II и III будет выполняться отдельно с интервалом не менее двух недель. Инвазивные ангиографические изображения будут анонимизированы и переданы старшим клиницистом или научным сотрудником (после соответствующего обучения и под наблюдением).

Этиология сердечной недостаточности: будет определена «золотой» группой, состоящей из интервенционного кардиолога, специалиста по сердечной недостаточности и специалиста по визуализации сердца (доктор Адлам, профессор Сквайр и Макканн соответственно), которым будут представлены все исследования, как и в предыдущих исследованиях.

Обработка данных. Чтобы сократить расходы, сотрудники NIHR Leicester BRC разработали электронные базы данных с использованием проверенной системы REDCap с открытым исходным кодом и CiviCRM для управления набором субъектов в клинические исследования, исследования, управление и мониторинг. Эта инфраструктура будет доступна во время этой программы обучения. Все данные изображений будут вводиться в REDCap вслепую и будут разблокированы для статистического анализа только тогда, когда база данных заблокирована. Это обеспечит целостность данных, и любые изменения могут быть проверены.

Статистический анализ: данные будут проверены на предмет нормальности и обобщены. Ненормально распределенные данные будут преобразованы для достижения нормальности перед анализом. Серии изображений CMR будут сравниваться с помощью парных t-тестов, тестов Манна-Уитни и хи-квадрата, если это необходимо. Будут сравниваться чувствительность, специфичность и точность визуализации аденозинового стресса и добутаминового стресса для выявления ишемии, не связанной с инфарктом. Каппа-статистика будет использоваться как мера совпадения диагнозов между сериями. Коэффициенты корреляции будут оцениваться для ответа на аденозин и маркеров дисфункции ЛЖ.

Расчет мощности Расчет мощности был выполнен при содействии доктора С. Нельсона, преподавателя медицинской статистики. По нашим экспериментальным данным, чувствительность аденозина для выявления не связанных с инфарктом нарушений перфузии миокарда в качестве нашего базового стандарта составляет 62%. По оценкам исследователей, чувствительность добутамина для выявления аномалий перфузии составляет 82%, как показано Mordi et al. у пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса при максимальной дозе добутамина всего 20 мкг/кг/мин. Предполагая, что распространенность ИБС составляет 50%, а чувствительность добутамина на 20% выше, чем у аденозина (дельта = 0,82-0,62), Для 80% мощности при уровне альфа 5% требуется 86 пациентов. Чтобы учесть технические проблемы с неэффективностью аденозина, добутамина или LGE или для пациентов, которые могут решить не проводить инвазивную коронарографию, исследователи наберут 100 пациентов. Если бы все 100 пациентов завершили оценку, у исследователей была бы 80%-я мощность, чтобы обнаружить 18%-е увеличение чувствительности с добутамином.

Предвзятость и вмешивающиеся факторы Исследователи будут стремиться набирать последовательных пациентов, чтобы избежать систематической ошибки отбора. Смещение подтверждения будет сведено к минимуму за счет надежного ослепления сканов CMR, как указано выше. Поскольку стрессовые изображения с добутамином и аденозином будут получены у одних и тех же пациентов, нет путаницы при выборе между двумя перфузионными группами. Исследователи уверены, что точность перфузии добутамина не будет скомпрометирована предварительным введением контраста для перфузии аденозина из-за относительно небольшой используемой дозы (0,05 ммоль/кг при 3T) и длительного интервала времени (~ 20 минут) между инъекциями контраста. , разрешая зазор.

Временная шкала Ежегодно исследователи проводят более 1000 клинических стресс-тестов и более 1200 инвазивных коронарных ангиограмм, многие пациенты соответствуют критериям включения. Исследователи стремятся набирать как минимум одного пациента в неделю, и исследование будет завершено менее чем за два года.

Ожидаемая ценность результатов. Это исследование будет первым, в котором будет сравниваться диагностическая точность аденозиновой и добутаминовой стресс-МРТ для выявления ИБС у пациентов с СН-нФВ. Если результаты подтвердят, что аденозин имеет плохую чувствительность для обнаружения ИБС, а добутамин лучше, то исследование бросит вызов текущей парадигме комбинированной оценки перфузии аденозина и жизнеспособности CMR. Однако до изменения клинической практики исследователи планируют провести многоцентровое исследование с помощью исследовательской группы BSCMR, которая имеет большой опыт проведения многоцентровых клинических испытаний.