Dobutamin vs Adenosine CMR-studie (DISCORDANCE)

Syfte Det primära syftet med denna studie är att bedöma den jämförande känsligheten hos adenosin och dobutamin för detektion av svår CAD hos patienter med HFrEF. Sekundära syften är att utvärdera hur tillägg av stressperfusion kan förändra hanteringen jämfört med CMR utan stress.

Primär hypotes:

Hos patienter med HFrEF (EF≤40%) har dobutaminperfusion överlägsen känslighet för adenosin för detektion av svår CAD utan infarkt (>70% epikardiell kransartärstenos).

Sekundära hypoteser Tillägget av stressperfusionsavbildning till CMR-cine och LGE-avbildning ökar inte nämnvärt noggrannheten för att avgöra om etiologin för HFrEF beror på CAD eller inte.

Svaret på adenosin (hemodynamik/mjält-T1) kommer att vara omvänt relaterat till markörer för LV-dysfunktion/skada (högkänslig troponin I/B-typ natriuretisk peptid) och direkt till EF.

Minskad myokardperfusionsreserv (<2,0) ökar noggrannheten av adenosinperfusion för att detektera CAD.

Den bifasiska väggrörelseresponsen på dobutamin är inte specifik för detektion av allvarlig kransartärstenos.

Experimentella detaljer och utformning av föreslagen undersökning Design: prospektiv tvärsnittsstudie. Ämnen: deltagare kommer att rekryteras från kardiologiska avdelningen vid Glenfield General Hospital, Leicester, en av de största sekundära och tertiära vårdenheterna i Storbritannien. Patienter som remitteras till invasiv kranskärlsangiografi för att fastställa orsaken till HFrEF eller symptomatisk angina och EF≤40 % kommer att rekryteras. Patienter kommer att kontaktas direkt vid sjukhusbesök eller per brev efter granskning av falljournaler för att säkerställa behörighet.

Inklusionskriterier: 1. HFrEF (LV EF≤40 %, överensstämmer med de senaste riktlinjerna för diagnos av HFrEF)[38] remitterad för utredning av CAD; 2. Ålder ≥18 år. Uteslutningskriterier: 1. Absolut kontraindikation för MRT. 2. Absolut kontraindikation mot dobutamin ELLER adenosin; 2. Stadium III-V njursjukdom (uppskattad glomerulär filtrationshastighet <30ml/min/1,73m2; 3. Tidigare kranskärlsbypasstransplantation; 4. Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 veckor.

Undersökningar:

1. Anamnestagning och undersökning för att bekräfta tecken och symtom på hjärtsvikt och få en aktuell medicinsk historia.
2. EKG för att fastställa rytm, ST-segment och överledningsavvikelser. Venepunktion (20mL) för fullt blodvärde, biokemi, högkänslig troponin I och B-typ natriuretisk peptid.
3. CMR-skanning utförd på Glenfield Hospital på en dedikerad NIHR 3T-forskningsskanner. Utredarna har lång erfarenhet av stress-CMR för bedömning av CAD, inklusive dobutaminstress. Varje CMR-studie kommer att övervakas av stipendiaten efter lämplig utbildning inklusive säker administrering av dobutamin. Patienterna kommer att uppmanas att avstå från betablockerare i 48 timmar för att minimera antagonism mot dobutamin. För denna studie kommer utredarna att använda nyinstallerad programvara med dubbelsekvensperfusion som möjliggör helautomatisk inline-kvantifiering av myokardialblodflödet med hjälp av avancerade bildrekonstruktionsalgoritmer, Gadgetron, i samarbete med vår samarbetspartner (Dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Denna sekvens möjliggör både visuella analyser för perfusionsdefekter och kvantifiering av myokardiellt blodflöde och perfusionsreserv pixel för pixel. Ett modifierat protokoll kommer att genomföras som inkluderar:

Cine funktionell bedömning för att bestämma ventrikulära volymer och funktion; Adenosin-stressperfusion, dobutaminstressväggsrörelse och perfusion, och viloperfusionsavbildning för att bedöma kvalitativa perfusionsdefekter, inducerbara väggrörelseavvikelser och myokardperfusionsreserv. Dobutamin kommer att reverseras med intravenös metoprolol innan LGE och sedan viloprfusion påbörjas.

Fördröjd kontrastförbättring för bedömning av LV-fibros och bevis på tidigare hjärtinfarkt. Utredarna övervägde att göra adenosin-stress-CMR- och dobutamin-stress-CMR-skanningar på separata dagar, för att mildra effekterna av kvarvarande kontrast som påverkar perfusionskvantifieringen under dobutaminstresstestning. Detta skulle dock fördubbla kostnaden för CMR-skanning i studien och minska acceptansen för potentiella deltagare. Utredarna är övertygade om att att utföra både adenosin- och dobutaminstress i en CMR-studie inte kommer att ha någon väsentlig inverkan på bildbedömningen, eftersom det kommer att gå 20 minuter mellan de två stresssekvenserna.

Alla patienter kommer att få invasiv kranskärlsangiografi utförd enligt kliniska standarder för att bedöma förekomsten av CAD, vilket kommer att utföras inom 4 veckor efter CMR-skanning. Fraktionell flödesreserv kommer att utföras som kliniskt indikerat och med tanke på att detta kan påverkas lika mycket av adenosinnedreglering är inte mandat i protokollet.

Bildanalys: All bildbehandling kommer att analyseras förblindad för patientdetaljer. CMR-analys kommer att utföras med hjälp av dedikerad programvara för forskning (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada). CMR-studier kommer att delas in i tre serier: i) cine- och LGE-bilder, ii) cine-, adenosin-stress och vilapfusion och LGE-bilder, och iii) cine-, dobutamin-stress och vila- och LGE-bilder, och tilldelas ett datorgenererat slumptal identifierare före analys. Vart och ett av de 16 segmenten i den vänstra ventrikeln kommer att bedömas för funktion, infarkt, perfusionsdefekter och kontraktil respons som tidigare beskrivits. Kvalitativ analys kommer att utföras i samförstånd mellan två läsare (stipendiat och Dr Arnold) och i fall av oenighet eller osäkerhet med en tredje observatör (Prof McCann). Mjältavstängning kommer att bedömas kvalitativt och kvantitativt med T1-kartläggning för utvärdering av tillräckligheten av vasodilaterande stress med adenosin. Slumpnyckeln kommer inte att vara tillgänglig för personal som är involverad i analysen förrän alla analyser är genomförda och databasen har låsts. Bildanalys av serie I, ii och iii kommer att utföras separat, med minst två veckors mellanrum. Invasiva angiografibilder kommer att anonymiseras och rapporteras av en senior läkare eller stipendiaten (efter lämplig utbildning och under övervakning).

Etiologi av hjärtsvikt: kommer att bestämmas av en "guld" grupp bestående av en interventionell kardiolog, hjärtsviktsspecialist och hjärtkamera (Dr Adlam, Prof Squire respektive McCann) som kommer att presenteras för alla undersökningar, enligt tidigare studier.

Datahantering: För att minska kostnaderna har personalen på NIHR Leicester BRC utvecklat elektroniska databaser med hjälp av det validerade och öppen källkod REDCap-systemet och CiviCRM för hantering av rekrytering av försökspersoner till kliniska studier, forskning, styrning och övervakning. Denna infrastruktur kommer att vara tillgänglig under detta studieprogram. All bilddata kommer att matas in i REDCap på ett förblindat sätt och kommer endast att avblindas för statistisk analys när databasen är låst. Detta kommer att säkerställa dataintegriteten och eventuella ändringar kan granskas.

Statistisk analys: Data kommer att undersökas för normalitet och sammanfattas. Icke-normalfördelade data kommer att transformeras för att uppnå normalitet före analys. CMR-bildserier kommer att jämföras med parade t-tester, Mann-Whitney och Chi-kvadrat-tester efter behov. Sensitiviteterna, specificiteterna och noggrannheten hos adenosinstress och dobutaminstressavbildning för att identifiera icke-infarktrelaterad ischemi kommer att jämföras. Kappastatistiken kommer att användas som ett mått på överensstämmelse i diagnoser mellan serier. Korrelationskoefficienter kommer att bedömas för adenosinsvar mot markörer för LV-dysfunktion.

Effektberäkningar Effektberäkningen har utförts med hjälp av Dr C Nelson, lektor i medicinsk statistik. Från våra pilotdata är känsligheten hos adenosin för att detektera icke-infarktrelaterade myokardperfusionsavvikelser som vår baslinjestandard 62 %. Utredarna uppskattar att dobutamins känslighet för att upptäcka perfusionsavvikelser är 82 %, vilket framgår av Mordi et al. hos patienter med vänster grenblock vid en maximal dobutamindos på endast 20μg/kg/min. Om man antar att prevalensen av CAD är 50 % och dobutamin har en känslighet som är 20 % högre än adenosin (Delta=0,82-0,62), 86 patienter krävs för 80 % effekt på 5 % alfanivå. För att möjliggöra tekniska problem med misslyckande av antingen adenosin, dobutamin eller LGE eller för patienter som kan besluta att inte fortsätta med invasiv kranskärlsangiografi, kommer utredarna att rekrytera 100 patienter. Om alla 100 patienter slutförde bedömningarna skulle utredarna ha 80 % kraft att upptäcka en 18 % ökning av känsligheten med dobutamin.

Bias och confounders Utredarna kommer att sträva efter att rekrytera på varandra följande patienter för att undvika selektionsbias. Fastställande bias kommer att minimeras genom robust blindning av CMR-skanningar enligt ovan. Eftersom dobutamin- och adenosinstressbilderna kommer att förvärvas hos samma patienter, finns det ingen förvirring i urvalet mellan de två perfusionsarmarna. Utredarna är övertygade om att noggrannheten av dobutaminperfusionen inte kommer att äventyras av tidigare administrering av kontrast för adenosinperfusion på grund av den relativt låga dosen som används (0,05 mmol/kg vid 3T) och med det långa tidsintervallet (~20 minuter) mellan kontrastinjektioner , vilket tillåter utrymme.

Tidslinje Utredarna utför årligen över 1 000 kliniska stressundersökningar och över 1 200 invasiva kranskärlsangiogram, många hos patienter som uppfyller inklusionskriterierna. Utredarna strävar efter att rekrytera minst en patient per vecka och studien kommer att slutföras på mindre än två år.

Det förväntade värdet av resultaten Denna studie kommer att vara den första som jämför den diagnostiska noggrannheten av adenosin kontra dobutaminstress CMR för detektering av CAD hos patienter med HFrEF. Om resultaten bekräftar att adenosin har dålig känslighet för detektion av CAD och att dobutamin är överlägset kommer studien att utmana det nuvarande paradigmet med kombinerad adenosinperfusion och CMR-viabilitetsbedömning. Men innan klinisk praxis ändras skulle utredarna planera att genomföra en multicenterstudie genom BSCMR-forskningsgruppen, som har en stark meritlista inom kliniska multicenterprövningar.