Dobutamin vs Adenosin CMR undersøgelse (DISCORDANCE)

Formål Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere den komparative følsomhed af adenosin og dobutamin til påvisning af svær CAD hos patienter med HFrEF. Sekundære mål er at evaluere, hvordan tilføjelsen af ​​stressperfusion kan ændre håndteringen sammenlignet med CMR uden stress.

Primær hypotese:

Hos patienter med HFrEF (EF≤40 %) har dobutaminperfusion overlegen følsomhed over for adenosin til påvisning af ikke-infarkt svær CAD (>70 % epikardiel koronararteriestenose).

Sekundære hypoteser Tilføjelsen af ​​stress-perfusionsbilleddannelse til CMR-cine og LGE-billeddannelse øger ikke signifikant nøjagtigheden til at bestemme, om ætiologien af ​​HFrEF skyldes CAD eller ej.

Responsen på adenosin (hæmodynamik/milt T1) vil være omvendt relateret til markører for LV dysfunktion/skade (højfølsom troponin I/B-type natriuretisk peptid) og direkte til EF.

Reduceret myokardieperfusionsreserve (<2,0) øger nøjagtigheden af ​​adenosinperfusion til påvisning af CAD.

Den bifasiske vægbevægelsesreaktion på dobutamin er ikke specifik for påvisning af alvorlig koronararteriestenose.

Eksperimentelle detaljer og design af foreslået undersøgelse Design: prospektiv tværsnitsundersøgelse. Emner: Deltagerne vil blive rekrutteret fra kardiologisk afdeling på Glenfield General Hospital, Leicester, en af ​​de største sekundære og tertiære enheder i Storbritannien. Patienter henvist til invasiv koronar angiografi for at bestemme årsagen til HFrEF eller symptomatisk angina og EF≤40% vil blive rekrutteret. Patienter vil blive kontaktet direkte ved hospitalsaftaler eller ved brev efter gennemgang af sagsjournaler for at sikre berettigelse.

Inklusionskriterier: 1. HFrEF (LV EF≤40%, i overensstemmelse med de seneste retningslinjer for diagnosticering af HFrEF)[38] henvist til undersøgelse af CAD; 2. Alder ≥18 år. Eksklusionskriterier: 1. Absolut kontraindikation til MR. 2. Absolut kontraindikation for dobutamin ELLER adenosin; 2. Stadie III-V nyresygdom (estimeret glomerulær filtrationshastighed <30ml/min/1,73m2; 3. Tidligere koronararterie-bypass-transplantation; 4. Ustabil angina eller MI inden for 6 uger.

Undersøgelser:

1. Anamneseoptagelse og undersøgelse for at bekræfte tegn og symptomer på hjertesvigt og få en aktuel sygehistorie.
2. EKG til bestemmelse af rytme, ST-segment og ledningsabnormiteter. Venepunktur (20mL) til fuld blodtælling, biokemi, højfølsom troponin I og B-type natriuretisk peptid.
3. CMR-scanning udført på Glenfield Hospital på en dedikeret NIHR 3T-forskningsscanner. Efterforskerne har stor erfaring med stress CMR til vurdering af CAD, herunder dobutamin stress. Hver CMR-undersøgelse vil blive overvåget af stipendiaten efter passende træning, herunder sikker administration af dobutamin. Patienter vil blive bedt om at tilbageholde betablokkerbehandling i 48 timer for at minimere antagonisme mod dobutamin. Til denne undersøgelse vil efterforskerne bruge nyinstalleret software med dual-sequence perfusion, der muliggør fuldautomatisk inline kvantificering af myokardieblodstrømning ved hjælp af avancerede billedrekonstruktionsalgoritmer, Gadgetron, i samarbejde med vores samarbejdspartner (Dr. Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Denne sekvens tillader både visuelle analyser for perfusionsdefekter og kvantificering af myokardieblodstrøm og perfusionsreserve på en pixel for pixel basis. En ændret protokol vil blive gennemført, som inkorporerer:

Cine funktionel vurdering for at bestemme ventrikulære volumener og funktion; Adenosin stress perfusion, dobutamin stress væg bevægelse og perfusion, og hvile perfusion billeddannelse for at vurdere kvalitative perfusion defekter, inducerbare væg bevægelse abnormiteter og myokardie perfusion reserve. Dobutamin vil blive reverseret med intravenøs metoprolol før LGE og derefter hvileperfusion.

Forsinket kontrastforøgelse til vurdering af LV-fibrose og tegn på tidligere myokardieinfarkt. Efterforskerne overvejede at foretage adenosin-stress-CMR- og dobutamin-stress-CMR-scanninger på separate dage for at afbøde virkningerne af tilbageværende kontrast, der påvirker perfusionskvantificeringen under dobutamin-stresstest. Dette ville dog fordoble udgifterne til CMR-scanning i undersøgelsen og mindske accepten for potentielle deltagere. Efterforskerne er sikre på, at udførelse af både adenosin- og dobutamin-stress i et CMR-studie ikke vil have nogen væsentlig indflydelse på billedvurderingen, da der vil gå 20 minutter mellem de to stresssekvenser.

Alle patienter vil få udført invasiv koronar angiografi i henhold til kliniske standarder for at vurdere forekomsten af ​​CAD, som vil blive udført inden for 4 uger efter CMR-scanning. Fraktionel flowreserve vil blive udført som klinisk indiceret, og da dette kan være lige så påvirket af adenosin-nedregulering er ikke påbudt i protokollen.

Billedanalyse: Al billeddannelse vil blive analyseret blindt for patientdetaljer. CMR-analyse vil blive udført ved at bruge dedikeret software til forskning (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada). CMR-undersøgelser vil blive opdelt i tre serier: i) cine- og LGE-billeder, ii) cine-, adenosin-stress og hvileperfusion og LGE-billeder, og iii) cine-, dobutamin-stress og hvile- og LGE-billeder og tildelt et computergenereret tilfældigt tal identifikator før analyse. Hvert af de 16 segmenter af venstre ventrikel vil blive bedømt for funktion, infarkt, perfusionsdefekter og kontraktil respons som tidligere beskrevet. Kvalitativ analyse vil blive udført efter konsensus mellem to læsere (stipendiat og Dr. Arnold) og i tilfælde af uenighed eller usikkerhed med en tredje observatør (Prof McCann). Miltslukning vil blive vurderet kvalitativt og kvantitativt med T1-kortlægning for evaluering af tilstrækkeligheden af ​​vasodilator stress med adenosin. Den tilfældige talnøgle vil ikke være tilgængelig for personale involveret i analysen, før alle analyser er gennemført og databasen er låst. Billedanalyse af serie I, ii og iii udføres separat med mindst to ugers mellemrum. Invasive angiografibilleder vil blive anonymiseret og rapporteret af en senior kliniker eller stipendiaten (efter passende træning og under supervision).

Ætiologi af hjertesvigt: vil blive besluttet af en "guld" gruppe bestående af en interventionel kardiolog, hjertesvigt specialist og hjerte-imager (henholdsvis Dr. Adlam, Prof Squire og McCann), som vil blive præsenteret for alle undersøgelser, som i tidligere undersøgelser.

Datahåndtering: For at reducere omkostningerne har NIHR Leicester BRC-medarbejderne udviklet elektroniske databaser ved hjælp af det validerede og open source REDCap-system og CiviCRM til styring af rekruttering af forsøgspersoner til kliniske studier, forskning, styring og overvågning. Denne infrastruktur vil være tilgængelig under dette studieprogram. Alle billeddata vil blive indtastet i REDCap på en blind måde og vil kun blive afblændet til statistisk analyse, når databasen er låst. Dette vil sikre integriteten af ​​dataene, og eventuelle ændringer kan blive revideret.

Statistisk analyse: Data vil blive undersøgt for normalitet og opsummeret. Ikke-normalfordelte data vil blive transformeret for at opnå normalitet før analyse. CMR-billedserier vil blive sammenlignet med parrede t-tests, Mann-Whitney og Chi-squared tests efter behov. Følsomhederne, specificiteterne og nøjagtigheden af ​​adenosin-stress og dobutamin-stress-billeddannelse til identifikation af ikke-infarktrelateret iskæmi vil blive sammenlignet. Kappa-statistikken vil blive brugt som et mål for overensstemmelse i diagnoser mellem serier. Korrelationskoefficienter vil blive vurderet for adenosin respons v markører for LV dysfunktion.

Effektberegninger Effektberegningen er udført med bistand fra Dr. C Nelson, lektor i medicinsk statistik. Ud fra vores pilotdata er sensitiviteten af ​​adenosin til påvisning af ikke-infarktrelaterede myokardieperfusionsabnormiteter som vores baseline-standard 62 %. Forskerne anslår, at dobutamins følsomhed til påvisning af perfusionsabnormiteter er 82 %, som vist af Mordi et al. hos patienter med venstre grenblok ved en maksimal dobutamindosis på kun 20μg/kg/min. Forudsat at prævalensen af ​​CAD er 50 % og dobutamin har en følsomhed 20 % højere end adenosin (Delta=0,82-0,62), Der kræves 86 patienter til 80 % effekt på 5 % alfa-niveau. For at tage højde for tekniske problemer med svigt af enten adenosin, dobutamin eller LGE eller for patienter, der kan beslutte ikke at fortsætte med invasiv koronar angiografi, vil efterforskerne rekruttere 100 patienter. Hvis alle 100 patienter fuldførte vurderingerne, ville efterforskerne have 80 % magt til at påvise en 18 % stigning i følsomhed med dobutamin.

Bias og konfoundere Efterforskerne vil sigte mod at rekruttere på hinanden følgende patienter for at undgå selektionsbias. Konstateringsbias vil blive minimeret ved robust blinding af CMR-scanninger som beskrevet ovenfor. Da dobutamin- og adenosin-stressbillederne vil blive erhvervet hos de samme patienter, er der ingen forveksling i selektion mellem de to perfusionsarme. Efterforskerne er sikre på, at nøjagtigheden af ​​dobutaminperfusionen ikke vil blive kompromitteret af forudgående administration af kontrast til adenosinperfusion på grund af den relativt lille dosis, der anvendes (0,05 mmol/kg ved 3T) og med det lange tidsinterval (~20 minutter) mellem kontrastinjektioner , hvilket tillader frigang.

Tidslinje Efterforskerne udfører over 1000 kliniske stressundersøgelser og over 1200 invasive koronare angiogrammer årligt, mange hos patienter, der opfylder inklusionskriterierne. Efterforskerne sigter mod at rekruttere mindst én patient om ugen, og undersøgelsen vil blive afsluttet på under to år.

Den forventede værdi af resultater. Denne undersøgelse vil være den første til at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed af adenosin versus dobutamin stress CMR til påvisning af CAD hos patienter med HFrEF. Hvis resultaterne bekræfter, at adenosin har dårlig følsomhed til påvisning af CAD, og ​​at dobutamin er overlegen, vil undersøgelsen udfordre det nuværende paradigme med kombineret adenosinperfusion og CMR-levedygtighedsvurdering. Men før klinisk praksis ændres, ville efterforskerne planlægge at udføre et multicenterforsøg gennem BSCMR-forskningsgruppen, som har en stærk track record i multicenter kliniske forsøg.