Badanie CMR dobutaminy vs adenozyny (DISCORDANCE)

Cel Głównym celem pracy jest ocena porównawczej czułości adenozyny i dobutaminy w wykrywaniu ciężkiej CAD u pacjentów z HFrEF. Celem drugorzędnym jest ocena, w jaki sposób dodanie perfuzji wysiłkowej może zmienić postępowanie w porównaniu z CMR bez stresu.

Hipoteza pierwotna:

U pacjentów z HFrEF (EF≤40%) perfuzja dobutaminy wykazuje wyższą czułość na adenozynę w wykrywaniu ciężkiej CAD niezwiązanej z zawałem (>70% zwężenie tętnicy wieńcowej w nasierdziu).

Hipotezy drugorzędne Dodanie obrazowania perfuzji wysiłkowej do obrazowania CMR cine i LGE nie zwiększa istotnie dokładności określania, czy etiologia HFrEF jest spowodowana chorobą wieńcową, czy nie.

Odpowiedź na adenozynę (hemodynamika/T1 śledziony) będzie odwrotnie proporcjonalna do markerów dysfunkcji/uszkodzenia LV (peptyd natriuretyczny typu troponina I/B o wysokiej czułości) i bezpośrednio do EF.

Zmniejszona rezerwa perfuzji mięśnia sercowego (<2,0) zwiększa dokładność perfuzji adenozyny w celu wykrycia CAD.

Dwufazowa odpowiedź ruchu ściany na dobutaminę nie jest specyficzna dla wykrywania ciężkiego zwężenia tętnicy wieńcowej.

Szczegóły eksperymentu i projekt proponowanego badania Projekt: prospektywne badanie przekrojowe. Tematy: uczestnicy będą rekrutowani z Oddziału Kardiologii w Glenfield General Hospital w Leicester, jednej z największych jednostek opieki drugiego i trzeciego stopnia w Wielkiej Brytanii. Rekrutowani będą pacjenci skierowani na inwazyjną koronarografię w celu ustalenia przyczyny HFrEF lub objawowej dławicy piersiowej i EF≤40%. Pacjenci będą kontaktowani bezpośrednio podczas wizyt w szpitalu lub listownie po zapoznaniu się z dokumentacją przypadku, aby upewnić się, że kwalifikują się do leczenia.

Kryteria włączenia: 1. HFrEF (LV EF≤40%, zgodnie z najnowszymi wytycznymi dotyczącymi rozpoznawania HFrEF)[38] skierowanie na diagnostykę CAD; 2. Wiek ≥18 lat. Kryteria wykluczenia: 1. Bezwzględne przeciwwskazanie do MRI. 2. Bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania dobutaminy LUB adenozyny; 2. Niewydolność nerek w stadium III-V (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2; 3. Wcześniejsze pomostowanie aortalno-wieńcowe; 4. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 tygodni.

Badania:

1. Zebranie wywiadu i badanie w celu potwierdzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca oraz uzyskania aktualnego wywiadu medycznego.
2. EKG w celu określenia nieprawidłowości rytmu, odcinka ST i przewodzenia. Wkłucie do żyły (20 ml) do pełnej morfologii krwi, biochemii, wysokiej czułości troponiny I i peptydu natriuretycznego typu B.
3. Skanowanie CMR wykonane w Glenfield Hospital na dedykowanym skanerze badawczym NIHR 3T. Badacze mają duże doświadczenie w CMR wysiłkowej w ocenie CAD, w tym stresu dobutaminowego. Każde badanie CMR będzie nadzorowane przez pracownika po odpowiednim przeszkoleniu obejmującym bezpieczne podawanie dobutaminy. Pacjenci zostaną poproszeni o wstrzymanie terapii beta-blokerem na 48 godzin, aby zminimalizować antagonizm do dobutaminy. W tym badaniu badacze użyją nowo zainstalowanego oprogramowania z perfuzją w dwóch sekwencjach, które umożliwia w pełni zautomatyzowaną ocenę ilościową przepływu krwi w mięśniu sercowym z wykorzystaniem zaawansowanych algorytmów rekonstrukcji obrazu, Gadgetron, we współpracy z naszym współpracownikiem (dr Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) . Sekwencja ta umożliwia zarówno wizualną analizę defektów perfuzji, jak i ilościową ocenę przepływu krwi w mięśniu sercowym i rezerwy perfuzji na zasadzie piksel po pikselu. Zmodyfikowany protokół zostanie przyjęty, obejmujący:

Ocena czynnościowa Cine w celu określenia objętości i funkcji komór; Perfuzja wysiłkowa adenozyny, ruch i perfuzja ściany naprężenia dobutaminowego oraz obrazowanie perfuzji spoczynkowej w celu oceny jakościowych defektów perfuzji, indukowalnych nieprawidłowości ruchu ścian i rezerwy perfuzyjnej mięśnia sercowego. Dobutamina zostanie odwrócona za pomocą dożylnego metoprololu przed wykonaniem LGE, a następnie spoczynkowej perfuzji.

Opóźnione wzmocnienie kontrastowe w celu oceny zwłóknienia lewej komory i dowodów na przebyty zawał mięśnia sercowego. Badacze rozważyli wykonanie skanów CMR wysiłkowego adenozyny i CMR wysiłkowego dobutaminy w osobnych dniach, aby złagodzić wpływ pozostałego kontrastu na ocenę ilościową perfuzji podczas testów wysiłkowych dobutaminy. Jednak podwoiłoby to koszt skanowania CMR w badaniu i zmniejszyłoby akceptowalność dla potencjalnych uczestników. Badacze są przekonani, że wykonanie zarówno stresu adenozynowego, jak i dobutaminowego w jednym badaniu CMR nie będzie miało istotnego wpływu na ocenę obrazu, ponieważ między dwiema sekwencjami stresu będzie 20 minut.

U wszystkich pacjentów zostanie wykonana inwazyjna angiografia wieńcowa zgodnie ze standardami klinicznymi w celu oceny obecności CAD, która zostanie wykonana w ciągu 4 tygodni od skanowania CMR. Frakcyjna rezerwa przepływu zostanie przeprowadzona zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a biorąc pod uwagę, że może na to w równym stopniu wpływać obniżenie poziomu adenozyny, protokół nie jest wymagany w protokole.

Analiza obrazu: Wszystkie obrazy zostaną przeanalizowane bez uwzględnienia szczegółów pacjenta. Analiza CMR zostanie przeprowadzona przy użyciu dedykowanego oprogramowania do badań (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada). Badania CMR zostaną podzielone na trzy serie: i) obrazy cine i obrazy LGE, ii) obrazy cine, stres adenozyny i perfuzja spoczynkowa oraz obrazy LGE oraz iii) obrazy cine, stres i spoczynek z dobutaminą oraz obrazy LGE, którym przydzielona zostanie wygenerowana komputerowo liczba losowa identyfikator przed analizą. Każdy z 16 segmentów lewej komory zostanie oceniony pod kątem funkcji, zawału, zaburzeń perfuzji i odpowiedzi skurczowej, jak opisano wcześniej. Analiza jakościowa zostanie przeprowadzona w drodze konsensusu dwóch czytelników (współpracownika i dr Arnolda), aw przypadku braku porozumienia lub niepewności z trzecim obserwatorem (prof. McCann). Wyłączenie śledziony zostanie ocenione jakościowo i ilościowo za pomocą mapowania T1 w celu oceny adekwatności stresu rozszerzającego naczynia krwionośne z adenozyną. Losowy klucz liczbowy nie będzie dostępny dla personelu zaangażowanego w analizę, dopóki wszystkie analizy nie zostaną zakończone, a baza danych nie zostanie zablokowana. Analiza obrazu serii I, ii i iii zostanie przeprowadzona oddzielnie, w odstępie co najmniej dwóch tygodni. Obrazy angiografii inwazyjnej będą anonimizowane i zgłaszane przez starszego klinicystę lub współpracownika (po odpowiednim przeszkoleniu i pod nadzorem).

Etiologia niewydolności serca: zostanie ustalona przez „złotą” grupę składającą się z kardiologa interwencyjnego, specjalisty od niewydolności serca i kardiologa (odpowiednio dr Adlam, prof. Squire i McCann), którym zostaną przedstawione wszystkie badania, zgodnie z wcześniejszymi badaniami.

Przetwarzanie danych: Aby obniżyć koszty, pracownicy NIHR Leicester BRC opracowali elektroniczne bazy danych przy użyciu sprawdzonego i otwartego systemu REDCap oraz CiviCRM do zarządzania rekrutacją uczestników do badań klinicznych, badań, zarządzania i monitorowania. Ta infrastruktura będzie dostępna podczas tego programu studiów. Wszystkie dane obrazowania będą wprowadzane do REDCap w sposób zaślepiony i zostaną odblokowane do analizy statystycznej tylko wtedy, gdy baza danych jest zablokowana. Zapewni to integralność danych i możliwość audytu wszelkich zmian.

Analiza statystyczna: Dane zostaną zbadane pod kątem normalności i podsumowane. Dane o rozkładzie innym niż normalny zostaną przed analizą przekształcone w celu uzyskania normalności. Serie obrazów CMR zostaną porównane odpowiednio za pomocą sparowanych testów t, testów Manna-Whitneya i Chi-kwadrat. Porównane zostaną czułość, specyficzność i dokładność obrazowania stresu adenozynowego i dobutaminowego w celu identyfikacji niedokrwienia niezwiązanego z zawałem. Statystyka kappa zostanie wykorzystana jako miara zgodności diagnoz między seriami. Współczynniki korelacji zostaną ocenione dla odpowiedzi adenozynowej vs markerów dysfunkcji LV.

Obliczenia mocy Obliczenia mocy przeprowadzono z pomocą dr C. Nelsona, wykładowcy statystyki medycznej. Z naszych danych pilotażowych czułość adenozyny do wykrywania nieprawidłowości perfuzji mięśnia sercowego niezwiązanych z zawałem jako nasz standard wyjściowy wynosi 62%. Badacze szacują, że czułość dobutaminy w wykrywaniu zaburzeń perfuzji wynosi 82%, co wykazali Mordi i wsp. u pacjentów z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa przy maksymalnej dawce dobutaminy wynoszącej zaledwie 20 μg/kg/min. Zakładając, że częstość występowania CAD wynosi 50%, a dobutamina ma czułość o 20% wyższą niż adenozyna (Delta=0,82-0,62), 86 pacjentów jest potrzebnych do uzyskania 80% mocy na 5% poziomie alfa. Aby uwzględnić problemy techniczne związane z niepowodzeniem adenozyny, dobutaminy lub LGE lub pacjentów, którzy mogą zdecydować, że nie będą wykonywać inwazyjnej angiografii wieńcowej, badacze zrekrutują 100 pacjentów. Gdyby wszystkich 100 pacjentów ukończyło ocenę, badacze mieliby 80% mocy do wykrycia 18% wzrostu wrażliwości na dobutaminę.

Błąd systematyczny i czynniki zakłócające Badacze będą dążyć do rekrutacji kolejnych pacjentów, aby uniknąć błędu selekcji. Obciążenie związane z ustaleniem zostanie zminimalizowane przez solidne zaślepienie skanów CMR, jak opisano powyżej. Ponieważ obrazy stresu dobutaminowego i adenozynowego będą uzyskiwane u tych samych pacjentów, wybór pomiędzy dwoma ramionami perfuzji nie będzie zakłócał. Badacze są przekonani, że precyzja perfuzji dobutaminy nie zostanie naruszona przez wcześniejsze podanie kontrastu do perfuzji adenozyny ze względu na stosowaną stosunkowo małą dawkę (0,05 mmol/kg przy 3 T) i długi odstęp czasu (~20 minut) między wstrzyknięciami kontrastu , umożliwiając prześwit.

Kalendarium Badacze wykonują rocznie ponad 1000 klinicznych badań obciążeniowych i ponad 1200 inwazyjnych angiogramów wieńcowych, wielu u pacjentów spełniających kryteria włączenia. Badacze zamierzają rekrutować co najmniej jednego pacjenta tygodniowo, a badanie zostanie zakończone za mniej niż dwa lata.

Oczekiwana wartość wyników Niniejsze badanie będzie pierwszym porównującym dokładność diagnostyczną CMR adenozyny i dobutaminy w wykrywaniu CAD u pacjentów z HFrEF. Jeśli wyniki potwierdzą, że adenozyna ma słabą czułość w wykrywaniu CAD i że dobutamina jest lepsza, wówczas badanie podważy obecny paradygmat łączenia perfuzji adenozyny i oceny żywotności CMR. Jednak zanim praktyka kliniczna zostanie zmieniona, badacze planują przeprowadzić wieloośrodkowe badanie przez grupę badawczą BSCMR, która ma duże doświadczenie w wieloośrodkowych badaniach klinicznych.