Dobutamine versus Adenosine CMR-onderzoek (DISCORDANCE)

Doel Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de vergelijkende gevoeligheid van adenosine en dobutamine voor de detectie van ernstige CAD bij patiënten met HFrEF. Secundaire doelen zijn om te evalueren hoe de toevoeging van stressperfusie de behandeling kan veranderen in vergelijking met CMR zonder stress.

Primaire hypothese:

Bij patiënten met HFrEF (EF≤40%) heeft dobutamineperfusie een superieure gevoeligheid voor adenosine voor de detectie van niet-infarct ernstig CAD (>70% epicardiale coronaire arteriestenose).

Secundaire hypothesen De toevoeging van stressperfusiebeeldvorming aan CMR-cine- en LGE-beeldvorming verhoogt niet significant de nauwkeurigheid om te bepalen of de etiologie van HFrEF te wijten is aan CAD of niet.

De respons op adenosine (hemodynamica/milt T1) zal omgekeerd gerelateerd zijn aan markers van LV disfunctie/letsel (hooggevoelig troponine I/B-type natriuretisch peptide) en direct aan EF.

Verminderde myocardiale perfusiereserve (<2,0) verhoogt de nauwkeurigheid van adenosineperfusie om CAD te detecteren.

De bifasische wandbewegingsreactie op dobutamine is niet specifiek voor de detectie van ernstige kransslagaderstenose.

Experimentele details en opzet van voorgesteld onderzoek Opzet: prospectieve cross-sectionele studie. Onderwerpen: deelnemers worden geworven op de afdeling Cardiologie van het Glenfield General Hospital, Leicester, een van de grootste secundaire en tertiaire zorgeenheden in het VK. Patiënten die zijn doorverwezen voor invasieve coronaire angiografie om de oorzaak van HFrEF of symptomatische angina pectoris en EF≤40% te bepalen, zullen worden geworven. Patiënten zullen rechtstreeks worden gecontacteerd bij ziekenhuisafspraken of per brief na beoordeling van de dossiers om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen.

Inclusiecriteria: 1. HFrEF (LV EF≤40%, consistent met recente richtlijnen voor de diagnose van HFrEF)[38] verwezen voor onderzoek naar CAD; 2. Leeftijd ≥18 jaar. Uitsluitingscriteria: 1. Absolute contra-indicatie voor MRI. 2. Absolute contra-indicatie voor dobutamine OF adenosine; 2. Stadium III-V nierziekte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2; 3. Eerdere bypass-transplantatie van de kransslagader; 4. Instabiele angina pectoris of MI binnen 6 weken.

onderzoeken:

1. Anamnese en onderzoek om tekenen en symptomen van hartfalen te bevestigen en een actuele medische geschiedenis te verkrijgen.
2. ECG om ritme-, ST-segment- en geleidingsafwijkingen vast te stellen. Aderpunctie (20 ml) voor volledige bloedtelling, biochemie, hooggevoelige troponine I en B-type natriuretisch peptide.
3. CMR-scanning uitgevoerd in Glenfield Hospital op een speciale NIHR 3T-onderzoeksscanner. De onderzoekers hebben uitgebreide ervaring met stress-CMR voor de beoordeling van CAD, inclusief dobutamine-stress. Elke CMR-studie zal worden begeleid door de fellow na een passende training, inclusief veilige toediening van dobutamine. Patiënten zal worden gevraagd om de behandeling met bètablokkers gedurende 48 uur achterwege te laten om antagonisme voor dobutamine tot een minimum te beperken. Voor deze studie zullen de onderzoekers nieuw geïnstalleerde software gebruiken met dual-sequence perfusie die volledig geautomatiseerde inline kwantificering van de myocardiale bloedstroom mogelijk maakt met behulp van geavanceerde beeldreconstructie-algoritmen, Gadgetron, in samenwerking met onze medewerker (Dr. Peter Kellman, NIH, Bethesda, VS). . Deze reeks maakt zowel visuele analyses voor perfusiedefecten als kwantificering van de myocardiale bloedstroom en perfusiereserve pixel voor pixel mogelijk. Er zal een aangepast protocol worden opgesteld, waarin het volgende wordt opgenomen:

Cine functionele beoordeling om ventriculaire volumes en functie te bepalen; Adenosine-stressperfusie, dobutamine-stresswandbeweging en -perfusie, en rustperfusiebeeldvorming om kwalitatieve perfusiedefecten, induceerbare wandbewegingsafwijkingen en myocardiale perfusiereserve te beoordelen. Dobutamine zal worden omgekeerd met intraveneuze metoprolol voordat LGE wordt uitgevoerd en daarna rustperfusie.

Vertraagde contrastversterking voor beoordeling van LV fibrose en bewijs van eerder myocardinfarct. De onderzoekers overwogen wel om op verschillende dagen adenosine-stress-CMR- en dobutamine-stress-CMR-scans uit te voeren, om de effecten van achterblijvend contrast op de perfusiekwantificering tijdens dobutamine-stresstests te verminderen. Dit zou echter de kosten van CMR-scanning in het onderzoek verdubbelen en de aanvaardbaarheid voor potentiële deelnemers verminderen. De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat het uitvoeren van zowel adenosine- als dobutamine-stress in één CMR-onderzoek geen materiële invloed zal hebben op de beeldbeoordeling, aangezien er 20 minuten zullen zitten tussen de twee stresssequenties.

Alle patiënten zullen een invasieve coronaire angiografie ondergaan volgens klinische normen om de aanwezigheid van CAD te beoordelen, wat zal worden uitgevoerd binnen 4 weken na CMR-scanning. Fractionele stroomreserve zal worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd en aangezien dit evenzeer kan worden beïnvloed door adenosine-neerwaartse regulatie is dit niet verplicht in het protocol.

Beeldanalyse: alle beeldvorming wordt blind voor patiëntgegevens geanalyseerd. CMR-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van speciale software voor onderzoek (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada). CMR-onderzoeken zullen worden onderverdeeld in drie series: i) cine- en LGE-beelden, ii) cine-, adenosine-stress- en rustperfusie- en LGE-beelden, en iii) cine-, dobutamine-stress- en rust- en LGE-beelden, en er wordt een door de computer gegenereerd willekeurig getal toegewezen identificatie voorafgaand aan de analyse. Elk van de 16 segmenten van het linker ventrikel zal worden gescoord op functie, infarct, perfusiedefecten en contractiele respons zoals eerder beschreven. Kwalitatieve analyse zal worden uitgevoerd door de consensus van twee lezers (de collega en Dr. Arnold) en in geval van onenigheid of onzekerheid met een derde waarnemer (Prof. McCann). Milt-uitschakeling zal kwalitatief en kwantitatief worden beoordeeld met T1-mapping voor evaluatie van de geschiktheid van vaatverwijdende stress met adenosine. De willekeurige cijfersleutel is pas toegankelijk voor medewerkers die bij de analyse betrokken zijn als alle analyses zijn voltooid en de database is vergrendeld. Beeldanalyse van serie I, ii en iii wordt afzonderlijk uitgevoerd, met een tussenpoos van minimaal twee weken. Invasieve angiografiebeelden worden geanonimiseerd en gerapporteerd door een senior clinicus of de fellow (na passende training en onder supervisie).

Etiologie van hartfalen: zal worden bepaald door een "gouden" groep bestaande uit een interventionele cardioloog, hartfalenspecialist en hartbeeldvormer (respectievelijk dr. Adlam, prof. Squire en McCann) die alle onderzoeken zullen krijgen, zoals in eerdere studies.

Gegevensverwerking: om de kosten te verlagen, hebben de medewerkers van NIHR Leicester BRC elektronische databases ontwikkeld met behulp van het gevalideerde en open source REDCap-systeem en CiviCRM voor het beheer van de werving van proefpersonen voor klinische studies, onderzoek, governance en monitoring. Deze infrastructuur zal tijdens dit studieprogramma beschikbaar zijn. Alle beeldgegevens worden geblindeerd in REDCap ingevoerd en worden alleen gedeblindeerd voor statistische analyse wanneer de database vergrendeld is. Dit garandeert de integriteit van de gegevens en eventuele wijzigingen kunnen worden gecontroleerd.

Statistische analyse: gegevens worden onderzocht op normaliteit en samengevat. Niet-normaal verdeelde gegevens worden voorafgaand aan de analyse getransformeerd om normaliteit te bereiken. CMR-beeldreeksen zullen worden vergeleken door middel van gepaarde t-testen, Mann-Whitney- en Chi-kwadraat-testen, naargelang het geval. De sensitiviteiten, specificiteiten en accuratesse van adenosine stress en dobutamine stress beeldvorming voor het identificeren van niet-infarctgerelateerde ischemie zullen worden vergeleken. De kappa-statistiek zal worden gebruikt als maatstaf voor overeenstemming in diagnoses tussen reeksen. Correlatiecoëfficiënten zullen worden beoordeeld voor adenosinerespons versus markers van LV-disfunctie.

Vermogensberekeningen De vermogensberekening is uitgevoerd met de hulp van dr. C. Nelson, docent medische statistiek. Uit onze pilotgegevens blijkt dat de gevoeligheid van adenosine voor het detecteren van niet-infarctgerelateerde myocardiale perfusieafwijkingen als onze basislijnstandaard 62% is. De onderzoekers schatten dat de gevoeligheid van dobutamine voor het opsporen van perfusieafwijkingen 82% is, zoals blijkt uit Mordi et al. bij patiënten met een linkerbundeltakblok bij een maximale dosis dobutamine van slechts 20 μg/kg/min. Ervan uitgaande dat de prevalentie van CAD 50% is en dobutamine een gevoeligheid heeft die 20% hoger is dan die van adenosine (Delta=0,82-0,62), Er zijn 86 patiënten nodig voor 80% vermogen op het alfaniveau van 5%. Om rekening te houden met technische problemen met falen van adenosine, dobutamine of LGE of voor patiënten die besluiten om niet door te gaan met invasieve coronaire angiografie, zullen onderzoekers 100 patiënten rekruteren. Als alle 100 patiënten de beoordelingen zouden voltooien, zouden onderzoekers 80% vermogen hebben om een ​​toename van 18% in gevoeligheid met dobutamine te detecteren.

Bias en confounders De onderzoekers zullen ernaar streven opeenvolgende patiënten te rekruteren om selectiebias te voorkomen. Bepalingsbias zal worden geminimaliseerd door robuuste verblinding van CMR-scans zoals hierboven beschreven. Aangezien de stressbeelden van dobutamine en adenosine bij dezelfde patiënten worden verkregen, is er geen verwarring bij de selectie tussen de twee perfusie-armen. De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat de nauwkeurigheid van de dobutamineperfusie niet in het gedrang zal komen door voorafgaande toediening van contrastmiddel voor adenosineperfusie vanwege de relatief kleine gebruikte dosis (0,05 mmol/kg bij 3T) en het lange tijdsinterval (~20 minuten) tussen contrastinjecties. , toestemming gevend.

Tijdlijn De onderzoekers voeren jaarlijks meer dan 1000 klinische stressonderzoeken en meer dan 1200 invasieve coronaire angiogrammen uit, waarvan vele bij patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen. De onderzoekers streven ernaar minimaal één patiënt per week te rekruteren en de studie zal in minder dan twee jaar worden afgerond.

De verwachte waarde van resultaten Deze studie zal de eerste zijn die de diagnostische accuratesse van adenosine versus dobutamine stress-CMR vergelijkt voor de detectie van CAD bij patiënten met HFrEF. Als de resultaten bevestigen dat adenosine slecht gevoelig is voor de detectie van CAD en dat dobutamine superieur is, dan zal de studie het huidige paradigma van gecombineerde adenosineperfusie en CMR-levensvatbaarheidsbeoordeling uitdagen. Voordat de klinische praktijk wordt gewijzigd, zouden de onderzoekers echter van plan zijn een multicentrische studie uit te voeren via de BSCMR-onderzoeksgroep, die een sterke staat van dienst heeft in multicentrische klinische onderzoeken.