Dobutamin vs. Adenosin CMR-Studie (DISCORDANCE)

Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die vergleichende Sensitivität von Adenosin und Dobutamin für die Erkennung schwerer KHK bei Patienten mit HFrEF zu bewerten. Sekundäre Ziele sind die Bewertung, wie die zusätzliche Belastungsperfusion das Management im Vergleich zu CMR ohne Belastung verändern kann.

Haupthypothese:

Bei Patienten mit HFrEF (EF ≤ 40 %) hat die Dobutamin-Perfusion eine überlegene Sensitivität gegenüber Adenosin zum Nachweis einer schweren KHK ohne Infarkt (> 70 % epikardiale Koronararterienstenose).

Sekundärhypothesen Die Hinzufügung der Stress-Perfusions-Bildgebung zur CMR-Cine- und LGE-Bildgebung erhöht die Genauigkeit bei der Bestimmung, ob die Ätiologie der HFrEF auf KHK zurückzuführen ist oder nicht, nicht signifikant.

Die Reaktion auf Adenosin (Hämodynamik/Milz-T1) steht in umgekehrter Beziehung zu Markern für LV-Dysfunktion/-Verletzung (hochempfindliches natriuretisches Peptid vom Typ Troponin I/B) und direkt zu EF.

Eine reduzierte myokardiale Perfusionsreserve (< 2,0) erhöht die Genauigkeit der Adenosinperfusion zur Erkennung von KHK.

Die biphasische Wandbewegungsreaktion auf Dobutamin ist nicht spezifisch für den Nachweis einer schweren Koronararterienstenose.

Experimentelle Details und Design der vorgeschlagenen Untersuchung Design: prospektive Querschnittsstudie. Themen: Die Teilnehmer werden aus der Kardiologieabteilung des Glenfield General Hospital, Leicester, einer der größten sekundären und tertiären Versorgungseinheiten im Vereinigten Königreich, rekrutiert. Patienten, die für eine invasive Koronarangiographie überwiesen werden, um die Ursache von HFrEF oder symptomatischer Angina pectoris und EF ≤ 40 % zu bestimmen, werden rekrutiert. Die Patienten werden direkt bei Krankenhausterminen oder per Brief kontaktiert, nachdem die Fallunterlagen überprüft wurden, um die Eignung sicherzustellen.

Einschlusskriterien: 1. HFrEF (LV EF ≤ 40 %, im Einklang mit aktuellen Leitlinien für die Diagnose von HFrEF)[38] zur Untersuchung von KHK überwiesen; 2. Alter ≥18 Jahre. Ausschlusskriterien: 1. Absolute Kontraindikation für MRT. 2. Absolute Kontraindikation für Dobutamin ODER Adenosin; 2. Nierenerkrankung im Stadium III-V (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2; 3. Vorherige Koronararterien-Bypasstransplantation; 4. Instabile Angina oder MI innerhalb von 6 Wochen.

Untersuchungen:

1. Anamneseerhebung und Untersuchung, um Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz zu bestätigen und eine aktuelle Krankengeschichte zu erhalten.
2. EKG zur Bestimmung von Rhythmus, ST-Strecke und Überleitungsstörungen. Venenpunktion (20 ml) für vollständiges Blutbild, Biochemie, hochempfindliches Troponin I und natriuretisches Peptid vom B-Typ.
3. CMR-Scans, die im Glenfield Hospital auf einem speziellen NIHR 3T-Forschungsscanner durchgeführt wurden. Die Prüfärzte verfügen über umfassende Erfahrung mit Stress-CMR zur Beurteilung von KHK, einschließlich Dobutamin-Stress. Jede CMR-Studie wird vom Stipendiaten nach entsprechender Schulung, einschließlich der sicheren Verabreichung von Dobutamin, überwacht. Die Patienten werden gebeten, die Betablocker-Therapie für 48 Stunden auszusetzen, um den Antagonismus gegenüber Dobutamin zu minimieren. Für diese Studie werden die Forscher eine neu installierte Software mit Dual-Sequence-Perfusion verwenden, die eine vollautomatische Inline-Quantifizierung des myokardialen Blutflusses unter Verwendung fortschrittlicher Bildrekonstruktionsalgorithmen, Gadgetron, in Zusammenarbeit mit unserem Mitarbeiter (Dr. Peter Kellman, NIH, Bethesda, USA) ermöglicht. . Diese Sequenz ermöglicht sowohl visuelle Analysen auf Perfusionsdefekte als auch eine pixelweise Quantifizierung des myokardialen Blutflusses und der Perfusionsreserve. Es wird ein modifiziertes Protokoll erstellt, das Folgendes enthält:

Cine-Funktionsbewertung zur Bestimmung des ventrikulären Volumens und der Funktion; Adenosin-Stressperfusion, Dobutamin-Stresswandbewegung und -perfusion und Restperfusionsbildgebung zur Beurteilung qualitativer Perfusionsdefekte, induzierbarer Wandbewegungsanomalien und myokardialer Perfusionsreserve. Dobutamin wird mit intravenösem Metoprolol rückgängig gemacht, bevor eine LGE durchgeführt wird, und dann eine Ruheperfusion.

Verzögertes KM-Enhancement zur Beurteilung einer LV-Fibrose und Hinweise auf einen vorangegangenen Myokardinfarkt. Die Prüfärzte erwogen die Durchführung von Adenosin-Stress-CMR- und Dobutamin-Stress-CMR-Scans an verschiedenen Tagen, um die Auswirkungen des verbleibenden Kontrastmittels zu mildern, das die Perfusionsquantifizierung während des Dobutamin-Stresstests beeinflusst. Dies würde jedoch die Kosten für CMR-Scans in der Studie verdoppeln und die Akzeptanz für potenzielle Teilnehmer verringern. Die Forscher sind zuversichtlich, dass die Durchführung von sowohl Adenosin- als auch Dobutamin-Stress in einer CMR-Studie keine wesentlichen Auswirkungen auf die Bildbeurteilung haben wird, da zwischen den beiden Belastungssequenzen 20 Minuten liegen.

Bei allen Patienten wird eine invasive Koronarangiographie gemäß den klinischen Standards durchgeführt, um das Vorhandensein von CAD zu beurteilen, die innerhalb von 4 Wochen nach dem CMR-Scan durchgeführt wird. Eine fraktionierte Flussreserve wird nach klinischer Indikation durchgeführt, und da diese ebenfalls durch die Herunterregulierung von Adenosin beeinflusst werden kann, ist dies im Protokoll nicht vorgeschrieben.

Bildanalyse: Alle Bilder werden blind für Patientendetails analysiert. Die CMR-Analyse wird unter Verwendung einer speziellen Software für Forschungszwecke durchgeführt (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Kanada). CMR-Studien werden in drei Serien unterteilt: i) Cine- und LGE-Bilder, ii) Cine-, Adenosin-Stress- und Ruhe-Perfusions- und LGE-Bilder und iii) Cine-, Dobutamin-Stress- und Ruhe- und LGE-Bilder und ihnen wird eine computergenerierte Zufallszahl zugewiesen Identifikator vor der Analyse. Jedes der 16 Segmente des linken Ventrikels wird auf Funktion, Infarkt, Perfusionsdefekte und kontraktile Reaktion wie zuvor beschrieben bewertet. Die qualitative Analyse wird durch den Konsens von zwei Lesern (dem Fellow und Dr. Arnold) und im Falle von Meinungsverschiedenheiten oder Unsicherheiten durch einen dritten Beobachter (Prof. McCann) durchgeführt. Die Abschaltung der Milz wird qualitativ und quantitativ mit T1-Kartierung zur Bewertung der Angemessenheit von Vasodilator-Stress mit Adenosin bewertet. Der Zufallszahlenschlüssel ist den an der Analyse beteiligten Mitarbeitern erst zugänglich, wenn alle Analysen abgeschlossen sind und die Datenbank gesperrt wurde. Die Bildanalyse der Serien I, ii und iii wird separat im Abstand von mindestens zwei Wochen durchgeführt. Invasive Angiographiebilder werden anonymisiert und von einem leitenden Kliniker oder dem Fellow (nach entsprechender Schulung und unter Aufsicht) gemeldet.

Ätiologie der Herzinsuffizienz: wird von einer „Gold“-Gruppe entschieden, die aus einem interventionellen Kardiologen, einem Spezialisten für Herzinsuffizienz und einem bildgebenden Herzspezialisten (Dr. Adlam, Prof. Squire bzw. McCann) besteht, denen alle Untersuchungen gemäß früheren Studien vorgelegt werden.

Datenhandhabung: Um die Kosten zu senken, haben die Mitarbeiter des NIHR Leicester BRC unter Verwendung des validierten und Open-Source-REDCap-Systems und CiviCRM elektronische Datenbanken für die Verwaltung der Rekrutierung von Probanden für klinische Studien, Forschung, Governance und Überwachung entwickelt. Diese Infrastruktur wird während des Studiums zur Verfügung stehen. Alle Bildgebungsdaten werden verblindet in REDCap eingegeben und nur dann für die statistische Analyse entblindet, wenn die Datenbank gesperrt ist. Dadurch wird die Integrität der Daten sichergestellt und alle Änderungen können geprüft werden.

Statistische Analyse: Die Daten werden auf Normalität untersucht und zusammengefasst. Nicht normalverteilte Daten werden transformiert, um vor der Analyse Normalität zu erreichen. CMR-Bildserien werden gegebenenfalls durch gepaarte t-Tests, Mann-Whitney- und Chi-Quadrat-Tests verglichen. Die Sensitivitäten, Spezifitäten und Genauigkeit der Adenosin-Stress- und Dobutamin-Stress-Bildgebung zur Identifizierung von nicht infarktbedingter Ischämie werden verglichen. Die Kappa-Statistik wird als Maß für die Übereinstimmung bei Diagnosen zwischen Serien verwendet. Korrelationskoeffizienten werden für die Adenosin-Reaktion vs. Marker der LV-Dysfunktion bewertet.

Power-Berechnungen Die Power-Berechnung wurde mit Unterstützung von Dr. C. Nelson, Dozent für medizinische Statistik, durchgeführt. Aus unseren Pilotdaten geht hervor, dass die Sensitivität von Adenosin zum Nachweis von nicht infarktbedingten myokardialen Perfusionsanomalien als Basisstandard 62 % beträgt. Die Forscher schätzen, dass die Sensitivität von Dobutamin zum Nachweis von Durchblutungsstörungen 82 % beträgt, wie von Mordi et al. bei Patienten mit Linksschenkelblock mit einer maximalen Dobutamin-Dosis von nur 20 μg/kg/min. Unter der Annahme, dass die Prävalenz von KHK 50 % beträgt und die Empfindlichkeit von Dobutamin 20 % höher ist als die von Adenosin (Delta = 0,82-0,62), 86 Patienten sind für 80 % Leistung auf dem 5 %-Alpha-Niveau erforderlich. Um technische Probleme mit Adenosin-, Dobutamin- oder LGE-Versagen oder für Patienten, die sich möglicherweise gegen eine invasive Koronarangiographie entscheiden, zu berücksichtigen, werden die Prüfärzte 100 Patienten rekrutieren. Wenn alle 100 Patienten die Bewertungen abschließen würden, hätten die Prüfärzte eine Aussagekraft von 80 %, um eine 18 %ige Erhöhung der Empfindlichkeit mit Dobutamin zu erkennen.

Bias und Confounder Die Prüfärzte zielen darauf ab, aufeinanderfolgende Patienten zu rekrutieren, um Selektionsbias zu vermeiden. Die Erfassungsverzerrung wird durch die robuste Verblindung von CMR-Scans wie oben beschrieben minimiert. Da die Dobutamin- und Adenosin-Stressbilder bei denselben Patienten erfasst werden, gibt es keine Verwechslungen bei der Auswahl zwischen den beiden Perfusionsarmen. Die Forscher sind zuversichtlich, dass die Genauigkeit der Dobutamin-Perfusion durch die vorherige Gabe von Kontrastmittel für die Adenosin-Perfusion aufgrund der relativ geringen verwendeten Dosis (0,05 mmol/kg bei 3T) und des langen Zeitintervalls (~20 Minuten) zwischen den Kontrastmittelinjektionen nicht beeinträchtigt wird , Freigabe ermöglichen.

Zeitplan Die Prüfärzte führen jährlich über 1000 klinische Belastungsuntersuchungen und über 1200 invasive Koronarangiogramme durch, viele davon bei Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen. Die Forscher zielen darauf ab, mindestens einen Patienten pro Woche zu rekrutieren, und die Studie wird in weniger als zwei Jahren abgeschlossen sein.

Der erwartete Wert der Ergebnisse Diese Studie wird die erste sein, die die diagnostische Genauigkeit von Adenosin gegenüber Dobutamin-Stress-CMR zum Nachweis von KHK bei Patienten mit HFrEF vergleicht. Wenn die Ergebnisse bestätigen, dass Adenosin eine geringe Sensitivität für den Nachweis von KHK aufweist und dass Dobutamin überlegen ist, wird die Studie das derzeitige Paradigma der kombinierten Adenosin-Perfusion und CMR-Viabilitätsbewertung in Frage stellen. Bevor jedoch die klinische Praxis geändert wird, planen die Forscher die Durchführung einer multizentrischen Studie durch die BSCMR-Forschungsgruppe, die eine starke Erfolgsbilanz bei multizentrischen klinischen Studien vorweisen kann.