Dobutamina vs Estudo CMR de Adenosina (DISCORDANCE)

Objetivo O objetivo principal deste estudo é avaliar a sensibilidade comparativa da adenosina e dobutamina para a detecção de DAC grave em pacientes com ICFEr. Os objetivos secundários são avaliar como a adição de perfusão de estresse pode alterar o manejo em comparação com a RMC sem estresse.

Hipótese primária:

Em pacientes com ICFEr (FE≤40%), a perfusão de dobutamina tem sensibilidade superior à adenosina para a detecção de DAC grave não infartada (>70% de estenose da artéria coronária epicárdica).

Hipóteses secundárias A adição de imagem de perfusão sob estresse à cine de RMC e à imagem de RTG não aumenta significativamente a precisão para determinar se a etiologia da ICFER é decorrente de DAC ou não.

A resposta à adenosina (hemodinâmica/T1 esplênica) estará inversamente relacionada a marcadores de disfunção/lesão do VE (alta sensibilidade troponina I/peptídeo natriurético tipo B) e diretamente à FE.

A redução da reserva de perfusão miocárdica (<2,0) aumenta a precisão da perfusão de adenosina para detectar DAC.

A resposta bifásica do movimento da parede à dobutamina não é específica para a detecção de estenose arterial coronariana grave.

Detalhes experimentais e delineamento da investigação proposta Delineamento: estudo transversal prospectivo. Assuntos: os participantes serão recrutados no Departamento de Cardiologia do Hospital Geral de Glenfield, Leicester, uma das maiores unidades de atendimento secundário e terciário do Reino Unido. Serão recrutados pacientes encaminhados para angiografia coronária invasiva para determinar a causa da ICFEr ou angina sintomática e FE≤40%. Os pacientes serão contatados diretamente nas consultas hospitalares ou por carta após a revisão dos registros de casos para garantir a elegibilidade.

Critérios de inclusão: 1. ICFEr (LV EF≤40%, consistente com diretrizes recentes para o diagnóstico de ICFER)[38] encaminhada para investigação de DAC; 2. Idade ≥18 anos. Critérios de exclusão: 1. Contra-indicação absoluta à RM. 2. Contra-indicação absoluta à dobutamina OU adenosina; 2. Doença renal estágio III-V (taxa de filtração glomerular estimada <30ml/min/1,73m2; 3. Cirurgia de revascularização do miocárdio prévia; 4. Angina instável ou infarto do miocárdio em 6 semanas.

Investigações:

1. Anamnese e exame para confirmar sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e obter um histórico médico atual.
2. ECG para determinar ritmo, segmento ST e anormalidades de condução. Punção venosa (20mL) para hemograma completo, bioquímica, troponina I de alta sensibilidade e peptídeo natriurético tipo B.
3. Varredura de RMC realizada no Glenfield Hospital em um scanner de pesquisa NIHR 3T dedicado. Os investigadores têm vasta experiência em RMC de estresse para avaliação de DAC, incluindo estresse com dobutamina. Cada estudo CMR será supervisionado pelo bolsista após treinamento apropriado, incluindo administração segura de dobutamina. Os pacientes serão solicitados a suspender a terapia com betabloqueadores por 48 horas para minimizar o antagonismo à dobutamina. Para este estudo, os investigadores usarão um software recém-instalado com perfusão de sequência dupla que permite a quantificação em linha totalmente automatizada do fluxo sanguíneo miocárdico utilizando algoritmos avançados de reconstrução de imagem, Gadgetron, em conjunto com nosso colaborador (Dr. Peter Kellman, NIH, Bethesda, EUA) . Essa sequência permite análises visuais de defeitos de perfusão e quantificação do fluxo sanguíneo miocárdico e da reserva de perfusão pixel a pixel. Um protocolo modificado será realizado, incorporando:

Avaliação funcional cine para determinar volumes e função ventricular; Perfusão sob estresse por adenosina, movimento e perfusão da parede sob estresse com dobutamina e imagens de perfusão em repouso para avaliar defeitos de perfusão qualitativos, anormalidades induzíveis do movimento da parede e reserva de perfusão miocárdica. A dobutamina será revertida com metoprolol intravenoso antes de realizar LGE e, em seguida, perfusão de repouso.

Realce tardio do contraste para avaliação de fibrose do VE e evidência de infarto do miocárdio prévio. Os investigadores consideraram a realização de exames de RMC sob estresse com adenosina e RMC sob estresse com dobutamina em dias separados, para mitigar os efeitos do contraste remanescente que afeta a quantificação da perfusão durante o teste de estresse com dobutamina. No entanto, isso duplicaria o custo da varredura de RMC no estudo e reduziria a aceitabilidade para participantes em potencial. Os investigadores estão confiantes de que a realização de estresse com adenosina e dobutamina em um estudo de RMC não terá nenhum impacto material na avaliação da imagem, pois haverá 20 minutos entre as duas sequências de estresse.

Todos os pacientes terão angiografia coronária invasiva realizada de acordo com os padrões clínicos para avaliar a presença de DAC, que será realizada dentro de 4 semanas após a varredura de RMC. A reserva de fluxo fracionada será realizada conforme indicado clinicamente e, dado que isso pode ser igualmente influenciado pela regulação negativa da adenosina, não é obrigatório no protocolo.

Análise de imagem: Todas as imagens serão analisadas sem os detalhes do paciente. A análise de CMR será realizada usando software dedicado para pesquisa (cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá). Os estudos de RMC serão divididos em três séries: i) imagens de cine e RTG, ii) cine, estresse de adenosina e perfusão em repouso e imagens de LGE, e iii) imagens de cine, estresse e repouso com dobutamina e LGE, e alocado um número aleatório gerado por computador identificador antes da análise. Cada um dos 16 segmentos do ventrículo esquerdo será pontuado para função, infarto, defeitos de perfusão e resposta contrátil conforme descrito anteriormente. A análise qualitativa será realizada pelo consenso de dois leitores (o fellow e o Dr. Arnold) e em casos de discordância ou incerteza com um terceiro observador (Prof. McCann). O desligamento esplênico será avaliado qualitativa e quantitativamente com mapeamento T1 para avaliação da adequação do estresse vasodilatador com adenosina. A chave de número aleatório não estará acessível ao pessoal envolvido na análise até que todas as análises tenham sido concluídas e o banco de dados tenha sido bloqueado. A análise das imagens das séries I, ii e iii serão realizadas separadamente, com pelo menos duas semanas de intervalo. As imagens de angiografia invasiva serão anonimizadas e relatadas por um clínico sênior ou pelo bolsista (após treinamento apropriado e sob supervisão).

Etiologia da insuficiência cardíaca: será decidida por um grupo "ouro" composto por um cardiologista intervencionista, um especialista em insuficiência cardíaca e um imageador cardíaco (Dr. Adlam, Prof Squire e McCann, respectivamente) que serão apresentados a todas as investigações, conforme estudos anteriores.

Manuseio de dados: Para reduzir custos, a equipe do NIHR Leicester BRC desenvolveu bancos de dados eletrônicos usando o sistema validado e de código aberto REDCap e CiviCRM para gerenciamento de recrutamento de indivíduos em estudos clínicos, pesquisa, governança e monitoramento. Esta infra-estrutura estará disponível durante este programa de estudo. Todos os dados de imagem serão inseridos no REDCap de forma cega e só serão revelados para análise estatística quando o banco de dados estiver bloqueado. Isso garantirá a integridade dos dados e qualquer alteração poderá ser auditada.

Análise estatística: Os dados serão examinados quanto à normalidade e resumidos. Dados não distribuídos normalmente serão transformados para atingir a normalidade antes da análise. As séries de imagens de RMC serão comparadas por testes t pareados, testes de Mann-Whitney e Qui-quadrado, conforme apropriado. Serão comparadas as sensibilidades, especificidades e precisão das imagens de estresse com adenosina e estresse com dobutamina para identificar isquemia não relacionada ao infarto. A estatística kappa será utilizada como medida de concordância nos diagnósticos entre as séries. Coeficientes de correlação serão avaliados para resposta de adenosina v marcadores de disfunção VE.

Cálculos de potência O cálculo de potência foi realizado com a assistência do Dr. C Nelson, Professor de Estatística Médica. A partir de nossos dados piloto, a sensibilidade da adenosina para detectar anormalidades de perfusão miocárdica não relacionadas ao infarto como nosso padrão basal é de 62%. Os pesquisadores estimam que a sensibilidade da dobutamina para detectar anormalidades de perfusão é de 82%, conforme mostrado por Mordi et al. em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo com dose máxima de dobutamina de apenas 20μg/kg/min. Supondo que a prevalência de DAC seja de 50% e a dobutamina tenha sensibilidade 20% maior que a adenosina (Delta=0,82-0,62), São necessários 86 pacientes para 80% de potência no nível alfa de 5%. Para permitir problemas técnicos com falha de adenosina, dobutamina ou LGE ou para pacientes que podem decidir não prosseguir com a angiografia coronária invasiva, os investigadores recrutarão 100 pacientes. Se todos os 100 pacientes completassem as avaliações, os investigadores teriam 80% de poder para detectar um aumento de 18% na sensibilidade com dobutamina.

Viés e fatores de confusão Os investigadores terão como objetivo recrutar pacientes consecutivos para evitar viés de seleção. O viés de apuração será minimizado pela blindagem robusta das varreduras de CMR, conforme descrito acima. Como as imagens de estresse com dobutamina e adenosina serão adquiridas nos mesmos pacientes, não há confusão na seleção entre os dois braços de perfusão. Os investigadores estão confiantes de que a precisão da perfusão de dobutamina não será comprometida pela administração prévia de contraste para perfusão de adenosina devido à dose relativamente pequena utilizada (0,05mmol/kg a 3T) e ao longo intervalo de tempo (~20mins) entre as injeções de contraste , permitindo a liberação.

Linha do tempo Os investigadores realizam mais de 1.000 exames de estresse clínico e mais de 1.200 angiografias coronarianas invasivas anualmente, muitas em pacientes que atendem aos critérios de inclusão. Os investigadores pretendem recrutar um mínimo de um paciente por semana e o estudo será concluído em menos de dois anos.

O valor esperado dos resultados Este estudo será o primeiro a comparar a acurácia diagnóstica da RMC de estresse com adenosina versus dobutamina para a detecção de DAC em pacientes com ICFEr. Se os resultados confirmarem que a adenosina tem baixa sensibilidade para a detecção de DAC e que a dobutamina é superior, então o estudo irá desafiar o paradigma atual de perfusão de adenosina combinada e avaliação de viabilidade de CMR. No entanto, antes que a prática clínica seja alterada, os investigadores planejam realizar um estudo multicêntrico por meio do grupo de pesquisa BSCMR, que tem um forte histórico em ensaios clínicos multicêntricos.