细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 4/6 (CDK4/6) 治疗的晚期乳腺癌患者肝损伤的特征和预测因素 (ETIC)
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 CDK4/6 治疗的晚期乳腺癌患者化疗引起的肝损伤的特征和预测因素
研究概览
详细说明
药物性肝损伤 (DILI) 是一种罕见的肝脏疾病，是由于接触药物、草药产品和膳食补充剂而发生的反应。 其发病是由于与病原体、宿主和环境相关的多种危险因素的相互作用所致。 药源性肝损伤通常通过肝酶升高来检测，无论是否有肝病症状1。 它可以有多种表现，如胆汁淤积、慢性肝炎、脂肪变性、静脉闭塞性疾病以及肿瘤。 根据最新的欧洲肝脏研究协会 (EASL) 指南，当满足以下阈值之一时，即使没有症状，也应怀疑 DILI：丙氨酸转移酶 (ALT) ≥ 正常上限 (ULN) 的 5 倍）、碱性磷酸酶 (ALP) ≥ 2 ULN（特别是在没有已知的骨病理驱动 ALP 水平升高的情况下，伴随γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 浓度升高）、总胆红素浓度 > 2 ULN 且与 ALT ≥ 3 正常值上限。 然而，建议采用逐步的临床和实验室方法来诊断 DILI。
Roussel Uclaf 因果关系评估方法 (RUCAM) 量表已被证明是评估可疑药物造成肝损伤的可能因果关系的宝贵工具。 仅当停药后经过合理的观察期后肝损伤未见改善，或怀疑患有自身免疫性肝炎 (AIH) 时，才应进行肝活检。
DILI 有两种类型：内在直接形式，与剂量相关，在接触药物后早期（数小时或数天）发生；以及特异间接形式，由环境和宿主因素之间的相互作用引起，不相关达到阈值剂量，潜伏期较长（几天到几个月）。 后一种形式的发生率很难评估2，并且是化疗药物治疗期间最常见的一种形式。
越来越多的证据表明，接受细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂治疗的转移性乳腺癌 (MBC) 患者会出现特殊 DILI。 目前，三种 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗 MBC（palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib），据报道 ribociclib 比其他抑制剂更频繁地确定肝损伤。
多项随机临床试验表明，这些药物可改善激素受体阳性 (HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) MBC 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，且毒性可接受轮廓。 最近的报告强调了随机对照试验（RCT）和基于人群的观察性研究之间的不同作用和偶尔的分歧。 RCT 依赖于出色的内部效度，该效度基于随机化，以确保两个治疗组之间的唯一差异是它们接受感兴趣的治疗的情况。 考虑到试验中招募的患者与常规实践中观察到的患者之间存在差异，当随机对照试验的结果应用于常规实践时，预计毒性可能会增加。 基于人群的研究可以提供有关与治疗相关的毒性的信息。 就我们感兴趣的主题而言，尽管不良事件的发生率似乎与随机对照试验中报告的发生率相当，但据报道，治疗中断的发生率较高，可能对治疗效果产生影响。
根据我们中心自CDK4/6抑制剂引入临床以来的经验（未发表的数据），这些药物的毒性明显比以前的出版物（主要是注册试验）报道的更加频繁和严重，最重要的是，产生了这对接受治疗的患者的管理产生了重大影响，其中一些患者需要暂时停药、以较低剂量重新引入甚至最终停药，更不用说额外检查的负担以及患者及其家人的担忧。 这种治疗脱轨对硬临床结果的影响尚未评估，但这肯定是转向效果较差的选择的潜在原因。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Monza、意大利、20900
- University of Milano-Bicocca,
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 所有在本机构肿瘤科连续接受评估且自欧盟 (EU) 以来接受过至少一剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 CDK4/6（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）的晚期乳腺癌（IV 期）患者批准日期（2016年、2017年、2018年）且在最后一剂药物给药后已随访至少三个月；
- 愿意参与研究数据收集且年龄至少 18 岁的受试者。
排除标准：
- 患有肝细胞癌（HCC）的受试者。
- 患有任何原因的慢性活动性肝炎和/或肝硬化的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药源性肝损伤的发生率
大体时间：12个月
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治疗中出现的肝毒性发生率，根据 EASL 药物性肝损伤 (DILI) 定义进行定义
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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停止治疗
大体时间：12个月
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由于任何级别的肝损伤而不得不停止抗肿瘤治疗的患者比例。
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12个月
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延迟再次抗肿瘤治疗
大体时间：12个月
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因肝毒性问题错过治疗的时间间隔（以天为单位）
|
12个月
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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