免疫疗法联合 Y-90 和 SBRT 治疗结直肠癌肝转移

纳入标准：

1. 转移性微卫星稳定性结直肠癌的组织学或细胞学确认
2. 不适合切除的肝转移瘤，姑息性 Y-90 和 SBRT 被认为是合适的标准疗法
3. 患者应该已经接受过至少一种针对转移性疾病的既往标准治疗。 既往治疗应包括含奥沙利铂和伊立替康的方案，如果合适，联合氟嘧啶（例如 FOLFOX 和 FOLFIRI 或其变体），除非有禁忌症、不耐受或拒绝。
4. 男性或女性，年满 18 岁或以上
5. ECOG 体能状态 0 或 1
6. 体重 >30 公斤
7. 预期寿命大于 6 个月

8. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

   • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
   • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

9. 患者必须具有如下定义的可接受的器官和骨髓功能：

   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数（ANC ≥1.0 x（> 1000/mm3））
   • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
   • 总胆红素：< 正常上限的 2 倍
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)：<2.5 倍机构正常上限
   • 肌酐：<1.5 倍正常上限或肌酐清除率 >40mL/min（对于肌酐水平高于机构正常值的患者）
10. 能够理解并愿意签署书面知情同意书
11. 应解决先前化疗残留的或持续的 ≥ 3 级治疗相关毒性。

排除标准：

1. 在过去 4 周内参加过另一项使用试验药物的临床研究。
2. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间

3. 先前抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE ≥ 2 级毒性，脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >2 级神经病变的患者进行评估。
   • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
4. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
5. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
6. 同种异体器官移植史。

7. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   • 白斑或脱发患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
   • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
8. 既往接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗，包括入组前 6 个月内的 durvalumab 抗体和抗 CTLA4（包括 tremelimumab）
9. 既往腹部放疗
10. Child-Pugh B 级或更高级别
11. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

12. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
13. 软脑膜癌病史
14. 活动性原发性免疫缺陷病史
15. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

16. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
17. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
18. 静脉注射造影剂禁忌症
19. 孕妇和哺乳期妇女被排除在外。 从筛查到最后一次 durvalumab 单一疗法后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合疗法后 180 天，不愿或不能使用可接受的节育方法避免怀孕的育龄妇女被排除在外。 这适用于任何经历过月经初潮且未成功手术绝育或未绝经（定义为至少连续 12 个月闭经，或接受激素替代治疗且血清 FSH 水平高于 35 mIU/mL 的女性）的女性。 所有有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 14 天内获得阴性尿液或血清妊娠试验。 男性受试者还必须同意在与上述相同的时间段内使用有效的避孕措施。
20. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。

21. 使用任何禁用的伴随药物，包括：

    • 传统草药，因为它们的使用可能会导致意想不到的药物相互作用，从而可能导致或混淆毒性评估。
    • 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间以及最后一剂 durvalumab 后至少 5 个月内接种任何减毒活疫苗（例如 FluMist）。
    • 使用类固醇对禁忌造影剂 MRI 扫描的患者进行术前用药（即造影剂过敏或肾清除率受损的患者）
    • 在整个研究期间使用免疫调节剂，包括但不限于干扰素或白细胞介素-2；当与 durvalumab 一起使用时，这些药物可能会增加自身免疫性疾病的风险。
    • 免疫抑制药物，包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺；这些药物可能会改变 durvalumab 的活性和安全性
    • 全身性皮质类固醇和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 抑制剂可能会减弱 durvalumab 治疗的潜在有益免疫学作用。 因此，在常规使用全身性皮质类固醇或 TNF-α 抑制剂的情况下，主治医师应首先考虑替代药物，包括抗组胺药。 如果替代方案不可行，可根据主治医师的判断给予全身性皮质类固醇和 TNF-α 抑制剂（参见第 4.4.2 节）
    • 禁止启动或增加粒细胞集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子和/或培非格司亭）的剂量。
22. 分流分数大于 20%（需要超过 30gy 的肺部剂量才能接受治疗剂量的 Y-90）。