Immunterapi kombineret med Y-90 og SBRT for kolorektale levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk mikrosatellitstabil kolorektal cancer
2. Levermetastaser, der ikke er modtagelige for resektion, for hvilke palliativ Y-90 og SBRT anses for passende standardbehandling
3. Patienter bør have modtaget mindst én tidligere standardbehandling for metastatisk sygdom. Tidligere behandlinger bør omfatte regimer, der indeholder oxaliplatin og irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin, hvis det er relevant (f.eks. FOLFOX og FOLFIRI eller deres varianter), medmindre det er kontraindiceret, ikke tolereret eller afvist.
4. Mand eller kvinde, 18 år eller ældre
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
6. Kropsvægt >30 kg
7. Forventet levetid på mere end 6 måneder

8. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

9. Patienter skal have acceptabel organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 pr. mm3))
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • Total bilirubin: < 2x øvre normalgrænse
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institutionel øvre normalgrænse
   • Kreatinin: <1,5x øvre grænse for normal ELLER Kreatininclearance >40 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
11. Resterende eller igangværende ≥ Grad 3 behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere kemoterapi bør forsvinde.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgslægemiddel i løbet af de sidste 4 uger.
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

3. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad >2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
4. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
5. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
6. Historie om allogen organtransplantation.

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
8. Forudgående behandling med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1, inklusive durvalumab-antistof inden for 6 måneder før optagelse og anti-CTLA4 (inklusive tremelimumab)
9. Forudgående abdominal strålebehandling
10. Child-Pugh klasse B eller højere
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension, insterstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatriske situationer, der ville/ begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

12. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt
15. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
18. Kontraindikation til IV kontrast
19. Gravide og ammende kvinder er udelukket. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling er udelukket. Dette gælder for enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, eller kvinder i hormonsubstitutionsbehandling med serum-FSH-niveauer på over 35 mIU/ml). En negativ urin- eller serumgraviditetstest skal foreligge inden for 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen hos alle kvinder i den fødedygtige alder. Mandlige forsøgspersoner skal også acceptere at bruge effektiv prævention i samme tidsrum som ovenfor.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

21. Brug af forbudt samtidig medicin, herunder:

    • Traditionelle naturlægemidler, da deres brug kan resultere i uventede lægemiddel-interaktioner, der kan forårsage eller forvirre vurdering af toksicitet.
    • Enhver levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af durvalumab.
    • Brug af steroider til præmedicinering af patienter, for hvem MR-scanninger med kontrast er kontraindiceret (dvs. patienter med kontrastallergi eller nedsat nyreclearance)
    • Immunmodulerende midler, herunder men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2, under hele undersøgelsen; disse midler kan potentielt øge risikoen for autoimmune tilstande, når de administreres sammen med durvalumab.
    • Immunsuppressive medicin, herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat og thalidomid; disse midler kan potentielt ændre aktiviteten og sikkerheden af ​​durvalumab
    • Systemiske kortikosteroider og tumornekrosefaktor-α (TNF-α)-hæmmere kan svække potentielle gavnlige immunologiske virkninger af behandling med durvalumab. I situationer, hvor systemiske kortikosteroider eller TNF-α-hæmmere rutinemæssigt administreres, bør alternativer, inklusive antihistaminer, derfor først overvejes af den behandlende læge. Hvis alternativerne ikke er gennemførlige, kan systemiske kortikosteroider og TNF-α-hæmmere administreres efter den behandlende læges skøn (se afsnit 4.4.2).
    • Påbegyndelse eller øget dosis af granulocytkolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor og/eller pegfilgrastim) er forbudt.
22. Shuntfraktion større end 20% (kræver mere end 30gy dosis til lungerne for at modtage terapeutisk dosis af Y-90).