Immunotherapie gecombineerd met Y-90 en SBRT voor colorectale levermetastasen

Inclusiecriteria:

1. Histologische of cytologische bevestiging van uitgezaaide microsatelliet-stabiele colorectale kanker
2. Levermetastasen die niet vatbaar zijn voor resectie waarvoor palliatieve Y-90 en SBRT als geschikte standaardtherapie worden beschouwd
3. Patiënten dienen ten minste één eerdere standaardbehandeling voor gemetastaseerde ziekte te hebben gekregen. Eerdere therapieën zouden regimes moeten omvatten die oxaliplatine en irinotecan bevatten in combinatie met een fluoropyrimidine, indien van toepassing (bijv. FOLFOX en FOLFIRI of hun varianten), tenzij gecontra-indiceerd, niet verdragen of geweigerd.
4. Man of vrouw, 18 jaar of ouder
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
6. Lichaamsgewicht >30 kg
7. Levensverwachting van meer dan 6 maanden

8. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

9. Patiënten moeten een acceptabele orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 per mm3))
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • Totaal bilirubine: < 2x bovengrens van normaal
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institutionele bovengrens van normaal
   • Creatinine: <1,5x bovengrens van normaal OF Creatinineklaring >40 ml/min voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal
10. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
11. Resterende of aanhoudende ≥ Graad 3 behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere chemotherapie moet worden verholpen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel gedurende de laatste 4 weken.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

3. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad >2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

7. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
8. Eerdere therapie met een anti-PD-1 of anti-PD-L1, inclusief durvalumab-antilichaam binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving en anti-CTLA4 (inclusief tremelimumab)
9. Eerdere abdominale radiotherapie
10. Child-Pugh klasse B of hoger
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
15. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
18. Contra-indicatie voor IV-contrast
19. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, worden uitgesloten vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie. Dit geldt voor elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, of vrouwen die hormoonvervangingstherapie ondergaan met serum FSH-spiegels hoger dan 35 mIE/ml). Bij alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden verkregen. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende dezelfde periode als hierboven.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

21. Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie, waaronder:

    • Traditionele kruidengeneesmiddelen, aangezien het gebruik ervan kan leiden tot onverwachte interacties tussen geneesmiddelen die de beoordeling van toxiciteit kunnen veroorzaken of verstoren.
    • Elk levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis durvalumab.
    • Gebruik van steroïden als premedicatie voor patiënten voor wie MRI-scans met contrastmiddel gecontra-indiceerd zijn (d.w.z. patiënten met contrastallergie of verminderde nierklaring)
    • Immuunmodulerende middelen, inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2, gedurende het gehele onderzoek; deze middelen zouden mogelijk het risico op auto-immuunziekten kunnen verhogen wanneer ze samen met durvalumab worden toegediend.
    • Immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat en thalidomide; deze middelen kunnen mogelijk de activiteit en de veiligheid van durvalumab veranderen
    • Systemische corticosteroïden en tumornecrosefactor-α (TNF-α)-remmers kunnen mogelijk gunstige immunologische effecten van behandeling met durvalumab verminderen. Daarom moeten in situaties waarin systemische corticosteroïden of TNF-α-remmers routinematig zouden worden toegediend, eerst alternatieven, waaronder antihistaminica, worden overwogen door de behandelend arts. Als de alternatieven niet haalbaar zijn, kunnen systemische corticosteroïden en TNF-α-remmers worden toegediend naar goeddunken van de behandelend arts (zie rubriek 4.4.2).
    • Het starten of verhogen van de dosering van granulocyt-koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-kolonie-stimulerende factor, granulocyt-/macrofaag-koloniestimulerende factor en/of pegfilgrastim) is verboden.
22. Shuntfractie groter dan 20% (vereist een dosis van meer dan 30 g naar de longen om een ​​therapeutische dosis Y-90 te ontvangen).