Immunoterapia combinata con Y-90 e SBRT per metastasi epatiche colorettali

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o citologica di carcinoma colorettale stabile microsatellite metastatico
2. Metastasi epatiche non suscettibili di resezione per le quali Y-90 palliativo e SBRT sono considerati terapia standard appropriata
3. I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia standard per la malattia metastatica. Le terapie precedenti devono includere regimi contenenti oxaliplatino e irinotecan in combinazione con una fluoropirimidina se appropriato (ad es. FOLFOX e FOLFIRI o loro varianti) a meno che non siano controindicati, non tollerati o rifiutati.
4. Maschio o femmina, dai 18 anni in su
5. Performance status ECOG pari a 0 o 1
6. Peso corporeo >30 kg
7. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi

8. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

9. I pazienti devono avere organi e funzioni midollari accettabili come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 per mm3))
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
   • Bilirubina totale: < 2 volte il limite superiore della norma
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
   • Creatinina: <1,5 volte il limite superiore della norma OPPURE Clearance della creatinina >40 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
11. La tossicità residua o in corso ≥ Grado 3 correlata al trattamento da chemioterapia precedente deve essere risolta.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale nelle ultime 4 settimane.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

3. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado >2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
5. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
6. Storia del trapianto di organi allogenici.

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
8. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, incluso l'anticorpo durvalumab entro 6 mesi prima dell'arruolamento e anti-CTLA4 (incluso tremelimumab)
9. Precedente radioterapia addominale
10. Child-Pugh classe B o superiore
11. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva
15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Controindicazione al contrasto IV
19. Sono escluse le donne in gravidanza e in allattamento. Sono escluse le donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile per evitare la gravidanza dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia di associazione durvalumab + tremelimumab. Questo vale per tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica con successo o non sono in postmenopausa (definita come amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi, o donne in terapia ormonale sostitutiva con livelli sierici di FSH superiori a 35 mIU/mL). Un test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio in tutte le donne in età fertile. I soggetti di sesso maschile devono anche accettare di utilizzare una contraccezione efficace per lo stesso periodo di tempo di cui sopra.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

21. Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito, tra cui:

    • Medicinali erboristici tradizionali, poiché il loro uso può provocare interazioni farmaco-farmaco impreviste che possono causare o confondere la valutazione della tossicità.
    • Qualsiasi vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab.
    • Uso di steroidi per premedicare i pazienti per i quali le scansioni MRI con mezzo di contrasto sono controindicate (cioè pazienti con allergia al mezzo di contrasto o ridotta clearance renale)
    • Agenti immunomodulatori, inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2, durante l'intero studio; questi agenti potrebbero potenzialmente aumentare il rischio di condizioni autoimmuni quando somministrati con durvalumab.
    • Farmaci immunosoppressori, inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide; questi agenti potrebbero potenzialmente alterare l'attività e la sicurezza di durvalumab
    • I corticosteroidi sistemici e gli inibitori del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) possono attenuare i potenziali effetti immunologici benefici del trattamento con durvalumab. Pertanto, in situazioni in cui i corticosteroidi sistemici o gli inibitori del TNF-α dovrebbero essere somministrati di routine, il medico curante deve considerare prima di tutto alternative, compresi gli antistaminici. Se le alternative non sono fattibili, i corticosteroidi sistemici e gli inibitori del TNF-α possono essere somministrati a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.4.2)
    • È vietato iniziare o aumentare la dose di fattori stimolanti le colonie di granulociti (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi e/o pegfilgrastim).
22. Frazione di shunt maggiore del 20% (richiede più di 30 gy di dose ai polmoni per ricevere la dose terapeutica di Y-90).