Inmunoterapia combinada con Y-90 y SBRT para metástasis hepáticas colorrectales

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal metastásico microsatélite estable
2. Metástasis hepáticas que no son susceptibles de resección para las cuales Y-90 paliativo y SBRT se consideran terapia estándar apropiada
3. Los pacientes deberían haber recibido al menos un tratamiento estándar previo para la enfermedad metastásica. Las terapias anteriores deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina si corresponde (p. ej., FOLFOX y FOLFIRI o sus variantes), a menos que estén contraindicados, no se toleren o se rechacen.
4. Hombre o mujer, mayor de 18 años
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1
6. Peso corporal >30 kg
7. Esperanza de vida mayor a 6 meses

8. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

9. Los pacientes deben tener una función aceptable de los órganos y la médula, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,0 ​​x (> 1000 por mm3))
   • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
   • Bilirrubina total: < 2x límite superior de lo normal
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5 veces el límite superior institucional de lo normal
   • Creatinina: <1,5 veces el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina >40 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
11. La toxicidad residual o en curso ≥ Grado 3 relacionada con el tratamiento de la quimioterapia previa debe resolverse.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación durante las últimas 4 semanas.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

3. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado >2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
6. Historia del trasplante alogénico de órganos.

7. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
8. Terapia previa con un anti-PD-1 o anti-PD-L1, incluido el anticuerpo durvalumab en los 6 meses anteriores a la inscripción y anti-CTLA4 (incluido tremelimumab)
9. Radioterapia abdominal previa
10. Child-Pugh clase B o superior
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
15. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
18. Contraindicación del contraste intravenoso
19. Se excluyen las mujeres embarazadas y lactantes. Se excluyen las mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab. Esto se aplica a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos, o mujeres en terapia de reemplazo hormonal con niveles séricos de FSH superiores a 35 mIU/mL). Se debe obtener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio en todas las mujeres en edad fértil. Los sujetos masculinos también deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el mismo período de tiempo mencionado anteriormente.
20. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

21. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido, incluyendo:

    • Medicamentos tradicionales a base de hierbas, ya que su uso puede dar lugar a interacciones farmacológicas no previstas que pueden causar o confundir la evaluación de la toxicidad.
    • Cualquier vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o en cualquier momento durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de durvalumab.
    • Uso de esteroides para premedicar a pacientes en los que están contraindicadas las resonancias magnéticas con contraste (es decir, pacientes con alergia al contraste o eliminación renal alterada)
    • Agentes inmunomoduladores, incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2, durante todo el estudio; estos agentes podrían potencialmente aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes cuando se administran con durvalumab.
    • Medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida; estos agentes podrían potencialmente alterar la actividad y la seguridad de durvalumab
    • Los corticosteroides sistémicos y los inhibidores del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) pueden atenuar los posibles efectos inmunológicos beneficiosos del tratamiento con durvalumab. Por lo tanto, en situaciones donde los corticosteroides sistémicos o los inhibidores de TNF-α se administrarían de forma rutinaria, el médico tratante debe considerar primero las alternativas, incluidos los antihistamínicos. Si las alternativas no son factibles, se pueden administrar corticosteroides sistémicos e inhibidores de TNF-α a discreción del médico tratante (ver Sección 4.4.2)
    • Está prohibido iniciar o aumentar la dosis de factores estimulantes de colonias de granulocitos (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos y/o pegfilgrastim).
22. Fracción de derivación superior al 20 % (requiere más de 30 gy de dosis en los pulmones para recibir la dosis terapéutica de Y-90).