Imunoterapia combinada com Y-90 e SBRT para metástases hepáticas colorretais

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou citológica de câncer colorretal metastático microssatélite estável
2. Metástases hepáticas não passíveis de ressecção para as quais Y-90 paliativo e SBRT são considerados terapia padrão apropriada
3. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia padrão anterior para doença metastática. As terapias anteriores devem incluir regimes contendo oxaliplatina e irinotecano em combinação com uma fluoropirimidina, se apropriado (por exemplo, FOLFOX e FOLFIRI ou suas variantes), a menos que contraindicado, não tolerado ou recusado.
4. Homem ou mulher, 18 anos ou mais
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
6. Peso corporal >30 kg
7. Esperança de vida superior a 6 meses

8. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

9. Os pacientes devem ter função aceitável de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 por mm3))
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN).
   • Bilirrubina total: < 2x limite superior do normal
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x limite superior institucional do normal
   • Creatinina: <1,5x limite superior do normal OU depuração de creatinina >40mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
11. A toxicidade residual ou contínua ≥ Grau 3 relacionada com o tratamento da quimioterapia anterior deve ser resolvida.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um medicamento experimental durante as últimas 4 semanas.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

3. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau > 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
4. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
6. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

7. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
8. Terapia prévia com um anti-PD-1 ou anti-PD-L1, incluindo anticorpo durvalumabe dentro de 6 meses antes da inscrição e anti-CTLA4 (incluindo tremelimumabe)
9. Radioterapia abdominal prévia
10. Child-Pugh classe B ou superior
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

12. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. História de carcinomatose leptomeníngea
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
18. Contraindicação ao contraste IV
19. Excluem-se mulheres grávidas e lactantes. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método anticoncepcional aceitável para evitar a gravidez desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe são excluídas. Isso se aplica a qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorréia por pelo menos 12 meses consecutivos ou mulheres em terapia de reposição hormonal com níveis séricos de FSH superiores a 35 mIU/mL). Um teste de gravidez de urina ou soro negativo deve ser obtido dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo em todas as mulheres com potencial para engravidar. Indivíduos do sexo masculino também devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes pelo mesmo período de tempo acima.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

21. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido, incluindo:

    • Medicamentos fitoterápicos tradicionais, pois seu uso pode resultar em interações medicamentosas imprevistas que podem causar ou confundir a avaliação da toxicidade.
    • Qualquer vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose de durvalumabe.
    • Uso de esteróides para pré-medicar pacientes para os quais exames de ressonância magnética com contraste são contraindicados (ou seja, pacientes com alergia ao contraste ou depuração renal prejudicada)
    • Agentes imunomoduladores, incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2, durante todo o estudo; esses agentes podem potencialmente aumentar o risco de condições autoimunes quando administrados com durvalumabe.
    • Medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e talidomida; esses agentes podem potencialmente alterar a atividade e a segurança de durvalumabe
    • Os corticosteroides sistêmicos e os inibidores do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) podem atenuar os potenciais efeitos imunológicos benéficos do tratamento com durvalumabe. Portanto, em situações em que corticosteróides sistêmicos ou inibidores de TNF-α seriam administrados rotineiramente, alternativas, incluindo anti-histamínicos, devem ser consideradas primeiro pelo médico assistente. Se as alternativas não forem viáveis, corticosteróides sistêmicos e inibidores de TNF-α podem ser administrados a critério do médico assistente (consulte a Seção 4.4.2).
    • É proibido iniciar ou aumentar a dose de fatores estimulantes de colônias de granulócitos (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de granulócitos/macrófagos e/ou pegfilgrastim).
22. Fração de Shunt maior que 20% (Requer mais de 30gy de dose nos pulmões para receber a dose terapêutica de Y-90).