Immunoterapia yhdistettynä Y-90:n ja SBRT:n kanssa kolorektaalisten maksametastaasien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Metastaattisen mikrosatelliittistabiilin paksusuolensyövän histologinen tai sytologinen vahvistus
2. Maksaetäpesäkkeet, joita ei voida leikata, joille palliatiivista Y-90:tä ja SBRT:tä pidetään sopivana vakiohoitona
3. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi standardihoito metastasoituneen taudin hoitoon. Aikaisempien hoitojen tulee sisältää oksaliplatiinia ja irinotekaania yhdessä fluoripyrimidiinin kanssa tarvittaessa (esim. FOLFOX ja FOLFIRI tai niiden muunnelmat), ellei se ole vasta-aiheista, ei siedä tai hylätty.
4. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias
5. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
6. Kehon paino > 30 kg
7. Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta

8. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
   • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).

9. Potilailla on oltava hyväksyttävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 per mm3))
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
   • Kokonaisbilirubiini: < 2x normaalin yläraja
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x laitoksen normaali yläraja
   • Kreatiniini: < 1,5x normaalin yläraja TAI Kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min potilailla, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
10. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
11. Jäljelle jäänyt tai jatkuva ≥ Asteen 3 hoitoon liittyvä toksisuus aikaisemmasta solunsalpaajahoidosta on poistettava.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä viimeisen 4 viikon aikana.
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

3. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

   • Potilaat, joilla on asteen >2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
4. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
5. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
6. Allogeenisen elinsiirron historia.

7. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
8. Aiempi hoito anti-PD-1:llä tai anti-PD-L1:llä, mukaan lukien durvalumabivasta-aine 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, ja anti-CTLA4 (mukaan lukien tremelimumabi)
9. Aiempi vatsan alueen sädehoito
10. Child-Pugh-luokka B tai korkeampi
11. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti, insterstitiaalinen keuhkosairaus, ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

12. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
13. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
14. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
15. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

16. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
17. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
18. IV kontrastin vasta-aihe
19. Raskaana olevat ja imettävät naiset eivät sisälly. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen, suljetaan pois. Tämä koskee kaikkia naisia, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia tai jotka eivät ole postmenopausaalisessa (määritelty kuukautiskierroksi vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan tai naisia, jotka saavat hormonikorvaushoitoa seerumin FSH-tasoilla yli 35 mIU/ml). Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta on saatava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Miesten on myös suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä saman ajanjakson ajan kuin yllä.
20. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

21. Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö, mukaan lukien:

    • Perinteiset kasviperäiset lääkkeet, koska niiden käyttö voi johtaa odottamattomiin lääkkeiden välisiin yhteisvaikutuksiin, jotka voivat aiheuttaa tai sekoittaa toksisuuden arvioinnin.
    • Mikä tahansa elävä, heikennetty rokote (esim. FluMist) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen.
    • Steroidien käyttö esilääkitykseen potilaille, joille MRI-skannaukset kontrastilla ovat vasta-aiheisia (eli potilaat, joilla on varjoaineallergia tai heikentynyt munuaispuhdistuma)
    • Immunomoduloivat aineet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferonit tai interleukiini-2, koko tutkimuksen ajan; nämä aineet voivat mahdollisesti lisätä autoimmuunisairauksien riskiä, ​​kun niitä annetaan durvalumabin kanssa.
    • Immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti ja talidomidi; nämä aineet voivat mahdollisesti muuttaa durvalumabin aktiivisuutta ja turvallisuutta
    • Systeemiset kortikosteroidit ja tuumorinekroositekijä-α:n (TNF-α) estäjät voivat heikentää durvalumabihoidon mahdollisia hyödyllisiä immunologisia vaikutuksia. Siksi tilanteissa, joissa systeemisiä kortikosteroideja tai TNF-α:n estäjiä annettaisiin rutiininomaisesti, hoitavan lääkärin tulee ensin harkita vaihtoehtoja, mukaan lukien antihistamiinit. Jos vaihtoehdot eivät ole mahdollisia, systeemisiä kortikosteroideja ja TNF-α:n estäjiä voidaan antaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan (ks. kohta 4.4.2).
    • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän, granulosyytti-/makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän ja/tai pegfilgrastiimin) aloittaminen tai niiden lisääminen on kielletty.
22. Shunttifraktio yli 20 % (Vaatii yli 30gy annoksen keuhkoihin saadakseen terapeuttisen annoksen Y-90).