Иммунотерапия в сочетании с Y-90 и SBRT при метастазах колоректального рака в печень

Критерии включения:

1. Гистологическое или цитологическое подтверждение метастатического микросателлитного стабильного колоректального рака
2. Метастазы в печень, не поддающиеся резекции, для которых паллиативная Y-90 и SBRT считаются подходящей стандартной терапией
3. Пациенты должны были получить по крайней мере одно предварительное стандартное лечение метастатического заболевания. Предшествующая терапия должна включать схемы, содержащие оксалиплатин и иринотекан в сочетании с фторпиримидином, если это целесообразно (например, FOLFOX и FOLFIRI или их варианты), если нет противопоказаний, непереносимости или отказа от лечения.
4. Мужчина или женщина, возраст 18 лет и старше
5. Статус производительности ECOG 0 или 1
6. Масса тела >30 кг
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев

8. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
   • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

9. Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 на мм3))
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
   • Общий билирубин: < 2x верхняя граница нормы
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT): <2,5x установленный верхний предел нормы
   • Креатинин: <1,5x верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина >40 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
11. Остаточная или продолжающаяся токсичность ≥ 3 степени, связанная с предшествующей химиотерапией, должна быть устранена.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение последних 4 недель.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

3. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией >2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
4. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
5. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
6. История аллогенной трансплантации органов.

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
8. Предшествующая терапия анти-PD-1 или анти-PD-L1, включая антитела к дурвалумабу, в течение 6 месяцев до включения в исследование и анти-CTLA4 (включая тремелимумаб)
9. Предшествующая абдоминальная лучевая терапия
10. Класс Чайлд-Пью B или выше
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
18. Противопоказание к внутривенному контрастированию
19. Беременные и кормящие женщины исключены. Женщины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб, исключаются. Это относится к любой женщине, у которой наступило менархе, но которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе (определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд или женщины, получающие заместительную гормональную терапию с уровнем ФСГ в сыворотке выше 35 мМЕ/мл). Отрицательный тест мочи или сыворотки крови на беременность должен быть получен в течение 14 дней до начала исследуемой терапии у всех женщин детородного возраста. Субъекты мужского пола также должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции в течение того же периода времени, что и выше.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

21. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов, в том числе:

    • Традиционные растительные лекарственные средства, поскольку их использование может привести к непредвиденным лекарственным взаимодействиям, которые могут вызвать или исказить оценку токсичности.
    • Любая живая аттенуированная вакцина (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или в любое время в ходе исследования и в течение как минимум 5 месяцев после введения последней дозы дурвалумаба.
    • Использование стероидов для премедикации у пациентов, которым противопоказаны МРТ с контрастом (например, у пациентов с аллергией на контраст или нарушением почечного клиренса)
    • Иммуномодулирующие средства, включая интерфероны или интерлейкин-2, но не ограничиваясь ими, в течение всего исследования; эти агенты потенциально могут увеличить риск аутоиммунных состояний при введении дурвалумаба.
    • Иммунодепрессанты, включая циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и талидомид, но не ограничиваясь ими; эти агенты потенциально могут изменить активность и безопасность дурвалумаба.
    • Системные кортикостероиды и ингибиторы фактора некроза опухоли-α (TNF-α) могут ослаблять потенциальные положительные иммунологические эффекты лечения дурвалумабом. Таким образом, в ситуациях, когда системные кортикостероиды или ингибиторы ФНО-альфа должны назначаться рутинно, лечащий врач должен сначала рассмотреть альтернативные варианты, включая антигистаминные препараты. Если альтернативы невозможны, по усмотрению лечащего врача могут назначаться системные кортикостероиды и ингибиторы ФНО-α (см. Раздел 4.4.2).
    • Запрещено назначение или повышение дозы гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарного/макрофагального колониестимулирующего фактора и/или пегфилграстима).
22. Фракция шунта более 20% (требуется доза более 30 гр в легкие для получения терапевтической дозы Y-90).