Immunoterapia w połączeniu z Y-90 i SBRT w przypadku przerzutów do wątroby jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie stabilnego mikrosatelitarnego raka jelita grubego z przerzutami
2. Przerzuty do wątroby nienadające się do resekcji, dla których paliatywna Y-90 i SBRT są uważane za odpowiednią terapię standardową
3. Pacjenci powinni otrzymać wcześniej co najmniej jedną standardową terapię choroby przerzutowej. Wcześniejsze terapie powinny obejmować schematy zawierające oksaliplatynę i irynotekan w połączeniu z fluoropirymidyną, jeśli jest to właściwe (np.
4. Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
6. Masa ciała >30 kg
7. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy

8. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

9. Pacjenci muszą mieć akceptowalną funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 na mm3))
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • Bilirubina całkowita: < 2x górna granica normy
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5-krotna instytucjonalna górna granica normy
   • Kreatynina: <1,5x górna granica normy LUB Klirens kreatyniny >40 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
10. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
11. Pozostała lub utrzymująca się toksyczność związana z leczeniem ≥ 3. stopnia po poprzedniej chemioterapii powinna zostać usunięta.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia >2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
5. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
6. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

7. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
8. Wcześniejsza terapia anty-PD-1 lub anty-PD-L1, w tym przeciwciałem durwalumab w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem i anty-CTLA4 (w tym tremelimumabem)
9. Wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej
10. Child-Pugh klasa B lub wyższa
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, niekontrolowane nadciśnienie, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥2 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
15. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
18. Przeciwwskazania do kontrastu IV
19. Wykluczone są kobiety w ciąży i karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody kontroli urodzeń w celu uniknięcia ciąży od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab, są wykluczone. Dotyczy to każdej kobiety, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej lub nie jest po menopauzie (zdefiniowanej jako brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą ze stężeniem FSH w surowicy większym niż 35 mIU/ml). U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez taki sam okres jak powyżej.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

21. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących, w tym:

    • Tradycyjne leki ziołowe, ponieważ ich stosowanie może skutkować nieoczekiwanymi interakcjami lekowymi, które mogą powodować lub zaburzać ocenę toksyczności.
    • Każda żywa, atenuowana szczepionka (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce durwalumabu.
    • Stosowanie steroidów w premedykacji u pacjentów, u których badanie MRI z kontrastem jest przeciwwskazane (tj. pacjenci z alergią na kontrast lub upośledzonym klirensem nerkowym)
    • środki immunomodulujące, w tym między innymi interferony lub interleukina-2, podczas całego badania; środki te mogą potencjalnie zwiększać ryzyko chorób autoimmunologicznych, gdy są podawane z durwalumabem.
    • Leki immunosupresyjne, w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat i talidomid; środki te mogą potencjalnie zmienić aktywność i bezpieczeństwo durwalumabu
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inhibitory czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) mogą osłabiać potencjalne korzystne działanie immunologiczne leczenia durwalumabem. Dlatego w sytuacjach, w których kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo lub inhibitory TNF-α byłyby rutynowo podawane, lekarz prowadzący powinien najpierw rozważyć alternatywne leki, w tym leki przeciwhistaminowe. Jeśli alternatywne rozwiązania nie są wykonalne, według uznania lekarza prowadzącego można podać ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inhibitory TNF-α (patrz punkt 4.4.2).
    • Zabrania się rozpoczynania lub zwiększania dawek czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (np. czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów/makrofagów i (lub) pegfilgrastymu).
22. Frakcja bocznikowa większa niż 20% (wymaga ponad 30 g dawki do płuc, aby otrzymać terapeutyczną dawkę Y-90).