Immuntherapie kombiniert mit Y-90 und SBRT für kolorektale Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten mikrosatellitenstabilen Darmkrebses
2. Lebermetastasen, die einer Resektion nicht zugänglich sind, für die palliative Y-90 und SBRT als geeignete Standardtherapie angesehen werden
3. Die Patienten sollten mindestens eine vorherige Standardtherapie gegen Metastasen erhalten haben. Vorherige Therapien sollten Behandlungsschemata umfassen, die Oxaliplatin und Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin enthalten, falls angemessen (z. B. FOLFOX und FOLFIRI oder ihre Varianten), es sei denn, sie sind kontraindiziert, werden nicht vertragen oder abgelehnt.
4. Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
6. Körpergewicht > 30 kg
7. Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten

8. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

9. Die Patienten müssen eine akzeptable Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 pro mm3))
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtbilirubin: < 2x Obergrenze des Normalwerts
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Kreatinin: < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance > 40 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
10. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen
11. Eine verbleibende oder anhaltende behandlungsbedingte Toxizität ≥ Grad 3 aufgrund einer früheren Chemotherapie sollte beseitigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

3. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit einer Neuropathie > 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
6. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
8. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, einschließlich Durvalumab-Antikörper innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme und Anti-CTLA4 (einschließlich Tremelimumab)
9. Vorherige abdominale Strahlentherapie
10. Child-Pugh-Klasse B oder höher
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Hypertonie, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

12. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

16. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
18. Kontraindikation für IV-Kontrast
19. Schwangere und stillende Frauen sind ausgeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, sind vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie ausgeschlossen. Dies gilt für alle Frauen mit Menarche, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind (definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate oder Frauen unter Hormonersatztherapie mit Serum-FSH-Spiegeln über 35 mIU/ml). Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum durchgeführt werden. Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, für den gleichen Zeitraum wie oben eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

21. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen, einschließlich:

    • Traditionelle pflanzliche Arzneimittel, da ihre Verwendung zu unerwarteten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln führen kann, die die Bewertung der Toxizität verursachen oder verfälschen können.
    • Jeder attenuierte Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Durvalumab-Dosis.
    • Verwendung von Steroiden zur Prämedikation von Patienten, bei denen MRT-Untersuchungen mit Kontrastmittel kontraindiziert sind (d. h. Patienten mit Kontrastmittelallergie oder eingeschränkter renaler Clearance)
    • Immunmodulatorische Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2, während der gesamten Studie; Diese Wirkstoffe könnten möglicherweise das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen, wenn sie zusammen mit Durvalumab verabreicht werden.
    • Immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat und Thalidomid; diese Wirkstoffe könnten möglicherweise die Aktivität und die Sicherheit von Durvalumab verändern
    • Systemische Kortikosteroide und Hemmer des Tumornekrosefaktors α (TNF-α) können potenziell vorteilhafte immunologische Wirkungen der Behandlung mit Durvalumab abschwächen. Daher sollten in Situationen, in denen systemische Kortikosteroide oder TNF-α-Hemmer routinemäßig verabreicht würden, zuerst Alternativen, einschließlich Antihistaminika, vom behandelnden Arzt in Betracht gezogen werden. Wenn die Alternativen nicht durchführbar sind, können nach Ermessen des behandelnden Arztes systemische Kortikosteroide und TNF-α-Hemmer verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4.2).
    • Die Einleitung oder Dosiserhöhung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und/oder Pegfilgrastim) ist verboten.
22. Shunt-Fraktion größer als 20 % (erfordert eine Dosis von mehr als 30 Gy in der Lunge, um eine therapeutische Dosis von Y-90 zu erhalten).